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冠心病是最常見的心血管疾病，其發(fā)病率、死亡率一直居高不下，甚至有人預(yù)測到2020年冠心病將成為全球人口最主要的死亡病因。因此早期識別、診斷冠心病，并及時干預(yù)、治療以阻止冠心病進一步發(fā)展顯得尤為重要。關(guān)于BNP或NT-proBNP與冠心病(CHD)的關(guān)系，不少人進行了研究, 表明BNP/NT-proBNP能反映冠心病的危重程度，并有助于冠心病的診斷及預(yù)后判斷。
心血管疾病在發(fā)達國家人口的死亡病因中占首位，據(jù)預(yù)測到2020年也將成為發(fā)展中國家人口健康的“頭號殺手”，而其中冠心病又是心臟相關(guān)死亡的“罪魁禍首”。在過去的研究中已經(jīng)證實了大量導(dǎo)致冠心病的危險因素，這些危險因素為冠心病的預(yù)防、治療及風(fēng)險評估提供了很大的幫助。然而，僅依靠這些傳統(tǒng)的危險因素將導(dǎo)致很多人患冠心病的風(fēng)險被低估，這些人也因此得不到更及時的預(yù)防和治療。所以除了傳統(tǒng)的危險因素，我們還需要找出新的生物標志物去幫助我們更好地預(yù)測冠心病。近年來，B型腦鈉肽(BNP)或氨基末端 B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)因具有良好的敏感性及特異性而被迅速應(yīng)用于心衰的診斷和預(yù)后評估。同時越來越多的研究也發(fā)現(xiàn) BNP或NT-proBNP與冠心病關(guān)系密切。
1 BNP或NT-proBNP的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)
BNP 或 NT-proBNP 的產(chǎn)生方式與心房鈉尿肽(ANP)不同。ANP是先合成和貯存在細胞顆粒中，當心 房 肌 受 刺 激 后 再 釋 放 到 血 循 環(huán) 中 。BNP 或NT-proBNP 則主要受 BNP 基因表達水平的調(diào)控從心肌細胞分泌產(chǎn)生而直接釋放到血液中。BNP 基因主要是在心肌受到牽拉后被大量激活，由于左心室占據(jù)了心臟的絕大部分，所以牽拉力的強弱很大程度取決于左心室容量負荷或壓力負荷的大小。心肌所受的牽拉力被認為是BNP產(chǎn)生的最重要的刺激因素。然而研究發(fā)現(xiàn)還有其他因素同樣參與了BNP基因的激活，如炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和心肌缺血等。BNP基因被激活后最初產(chǎn)生的是BNP原(又稱BNP前 體)，在BNP前體釋放到血循環(huán)前會先裂解為BNP和NT-proBNP兩種形式，然后再釋放入血。不同人群的BNP 及 NT-proBNP 水平往往不同，造成它們水平不同的原因有很多。例如二者的代謝機制不同，造成BNP的半衰期短于NT-proBNP，所以雖然理論上它們是 1:1 分泌產(chǎn)生，但 NT-proBNP 的水平卻高于 BNP。NT-proBNP主要的代謝途徑是腎臟，而BNP的代謝途徑則復(fù)雜得多，除了經(jīng)腎臟，還有溶酶體、中性肽鏈內(nèi)切酶等。所以相對于BNP，NT-pro BNP受腎功能損害的影響往往更大。然而慢性腎臟疾病和腎臟功能的大量丟失均可導(dǎo)致二者的升高，這也可能會給心力衰竭的診斷帶來錯誤的信息。除了腎功能不全外，影響二者的非心臟因素還有很多，例如老年人的 BNP 和NT-proBNP水平普遍比年輕人的水平高，這可能是由于老年人的心臟結(jié)構(gòu)的改變?nèi)缡鎻埞δ懿蝗葘?dǎo)致。此外，BMI 水平對二者也有一定影響，非肥胖的心力衰竭患者的BNP平均水平比肥胖的心力衰竭患者的BNP水平高。由于肥胖患者更容易發(fā)生心力衰竭，因此對于肥胖患者即使其NT-proBNP水平只是輕度升高，其發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險也會大大增加。導(dǎo)致肥胖患者的BNP或NT-proBNP水平更低的機理目前尚未明確，有學(xué)說認為是因為脂肪組織上有大量的BNP清除受體�？傊�，BNP和NT-proBNP主要是由心肌細胞分泌產(chǎn)生，同時還可能受年齡、BMI，尤其腎臟等因素影響。
2 BNP或NT-proBNP與心力衰竭
急性心力衰竭的臨床診斷是建立在癥狀和體征基礎(chǔ)上的。事實上單靠病史的詢問、體格檢查和常規(guī)檢查診斷心力衰竭容易造成誤診，尤其是對于老年人、腎功能不全等患者。引起呼吸困難的原因有很多。對明顯氣促而又診斷不明確的患者，BNP 或NT-proBNP 的測定能幫助我們快速地判斷氣促是否為心源性因素引起。BNP 或 NT-proBNP 水平與心衰癥狀的嚴重性、心功能不全的程度呈正相關(guān)。Maisel等通過對1 586例因呼吸困難急診入院的患者行 BNP 檢測，發(fā)現(xiàn)臨床診斷為急性心力衰竭患者的BNP 水平明顯高于非心力衰竭患者的 BNP 水平。BNP的水平與心衰癥狀的嚴重程度直接相關(guān)。BNP>100 pg/mL對心衰診斷的正確率超過了其他任何一項傳統(tǒng)的檢查手段，包括病史、體格檢查、胸片等。BNP或 NT-proBNP 還可以用于判斷心衰患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者 NT-proBNP 水平與后期生存率呈負相關(guān)，NT-proBNP對心衰患者后期生存率具有很好的預(yù)測價值。2013 年 ACCF/AHA 聯(lián)合指南推薦BNP 或 NT-proBNP 不僅可用于住院患者或門診患者心力衰竭的診斷，還可用于其心衰嚴重性評估及預(yù)后預(yù)測。
3 BNP或NT-proBNP與冠心病
3.1 BNP 或 NT-proBNP 與冠心病的診斷
心肌梗死后心肌細胞膜的破壞導(dǎo)致了細胞內(nèi)物質(zhì)釋放到細胞外，導(dǎo)致了血中如肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶等細胞結(jié)構(gòu)蛋白的升高，在這些細胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)中肌鈣蛋白被認為是診斷急性心肌梗死最具有金標準意義的生物標志物。有趣的是，BNP和NT-proBNP 作為傳統(tǒng)意義上心力衰竭的“特異性指標”，在急性冠脈綜合征患者中也出現(xiàn)升高。Tuxunguli等通過對440例患者行BNP檢測，發(fā)現(xiàn)確診為急性冠脈綜合征患者的NT-proBNP 水平比非急性冠脈綜合征患者的水平更高，且NT-proBNP升高的程度與冠狀動脈病變的程度有關(guān)，NT-proBNP 對急性冠脈綜合征有早期診斷價值。冠心病患者BNP或NT-proBNP為什么會升高，最廣為人接受的解釋是心肌缺血后心臟收縮或舒張功能不全引起心室壁壓力增高從而激活了 BNP 基因。但是也有數(shù)據(jù)表明BNP和NT-proBNP是心肌缺血后直接從心肌細胞產(chǎn)生釋放，而與心室壁壓力無關(guān)。為證明心肌缺血與BNP的關(guān)系，Wei等對133例不穩(wěn)定型心絞痛患者行冠脈造影術(shù)及NT-proBNP檢測，其中把左主干狹窄>50%或至少一支冠脈大血管(直徑>2 mm)狹窄>70%定義為“冠脈造影陽性”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈造影陽性組的 NT-proBNP 水平明顯高于冠脈造影陰性組，NT-proBNP 的水平越高，則提示心肌缺血越嚴重。張金春也發(fā)現(xiàn)不典型胸痛患者行運動負荷試驗后，BNP 水平若升高明顯，則行冠脈造影術(shù)提示冠脈血管病變的可能性也更大。既然BNP的升高與心肌缺血密切相關(guān)，所以如果把BNP水平與發(fā)作時的心電圖等傳統(tǒng)方法結(jié)合起來用于冠心病的診斷，相信對提高臨床診斷的正確率會有所幫助。如已有研究發(fā)現(xiàn)把BNP與cTNT結(jié)合起來用于急性冠脈綜合征的診斷，能提高診斷的敏感性和陰性預(yù)測價值，若二者均為陰性則患者 CT 下冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈狹窄、局灶性室壁運動異常的比例也最低。
3.2 BNP 或NT-proBNP與冠心病的嚴重程度
BNP 或NT-proBNP的水平可反映冠心病的嚴重程度。有研究發(fā)現(xiàn)非ST段抬高型心肌梗死組BNP水平高于不穩(wěn)定型心絞痛組，受累的血管數(shù)越多則BNP的水平越高，更重要的是，BNP>80 pg/mL提示三支血管病變或雙血管病變的可能性大，在單支血管病變中受累血管為前降支的BNP高于其他血管受累的BNP， 且 BNP>80 pg/mL 的患者 Gensini 評分也更高。Niu等研究發(fā)現(xiàn)BNP的濃度與急性心肌梗死患者的心肌梗死面積呈正相關(guān)，與左心室射血分數(shù)呈負相關(guān)。BNP 的濃度與心肌梗死患者心肌梗死的面積密切相關(guān)，可用于臨床評估心肌梗死面積的大小。
3.3 BNP或NT-proBNP在冠心病治療方面的作用
BNP 是否可用于指導(dǎo)冠心病的治療呢?眾所周知，高血壓是冠心病的主要危險因素之一，冠心病的防治也包括積極控制高血壓。大量研究表明大部分抗高血壓藥物如 ACEI、ARB、利尿劑，以及鈣通道拮抗劑均能夠降低高血壓患者的BNP水平，但β受體阻滯劑卻不能降低BNP的水平。有研究發(fā)現(xiàn)β受體拮抗劑在減少心血管意外方面劣于其他抗高血壓藥物。而這恰好與β受體拮抗劑不能像其他降壓藥物一樣降低BNP的水平的結(jié)論相一致。這更能說明BNP 的水平能為冠心病的治療提供有用信息。已有研究探討B(tài)NP或NT-proBNP的升高能否幫助確定哪部分冠心病患者能從早期干預(yù)治療中獲益，但結(jié)果卻不太一致。有研究發(fā)現(xiàn)入院時NT-proBNP和白介素-6水平升高的急性冠脈綜合征患者若能早期給予干預(yù)治療則其2年死亡率將下降7.3%，而對NT-proBNP不升高的患者早期治療卻不能減少其死亡率。但也有研究認為 NT-proBNP 的水平與替羅非班治療的臨床獲益無關(guān)。因此，目前還沒有足夠的證據(jù)證明BNP或NT-proBNP可用于指導(dǎo)冠心病的臨床治療。
3.4 BNP或NT-proBNP對冠心病患者的預(yù)后判斷
有研究表明 BNP 或 NT-proBNP 能為急性冠脈綜合征患者預(yù)后評估提供重要的信息。急性冠脈綜合征患者NT-proBNP若持續(xù)不降，意味著難治性的心肌缺血及預(yù)后效果欠佳。在確定為急性冠脈綜合征的患者中，BNP>250 ng/mL 的患者生存率低于 BNP<250 ng/mL的患者。BNP的水平越高提示后期的死亡率便越高。BNP對急性冠脈綜合征患者的預(yù)后有很好的預(yù)測價值。此外，Pesaro 等通過對心肌梗死患者BNP的動態(tài)檢測發(fā)現(xiàn)住院期間BNP的最大值比其他變化值更能預(yù)測心肌梗死患者的近期死亡率。因此動態(tài)觀察急性冠脈綜合征患者住院期間的BNP變化顯得十分必要。雖然目前已有大量研究證明 BNP 或 NT-proBNP與冠心病關(guān)系密切，但 BNP 或 NT-proBNP 要作為新的生物標志物用于冠心病的臨床指導(dǎo)，還需證明其比其他危險因素在預(yù)后評估等方面更具優(yōu)越性。此外，BNP 或 NT-proBNP 對冠心病患者預(yù)后判斷的研究目前主要集中在急性冠脈綜合征方面，BNP 或NT-proBNP 對穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后判斷的研究至今仍少見報道。
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