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一、中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β的特性
S100β蛋白是S100家族中主要的、最具活性的成員。該類蛋白屬于酸性鈣結(jié)合蛋白，由Moore等首次從牛腦中分離獲得。因其在中性pH條件下能溶于100%飽和硫酸銨溶液，故命名為S100蛋白(Moore, 1965)。
S100β蛋白由2個(gè)β亞基組成。2個(gè)β亞基通過半胱氨酸殘基形成二硫鍵，以二聚體活性形式存在于神經(jīng)元中。S100β蛋白通過旁分泌和自分泌到達(dá)胞外作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其生物半衰期為2 h，在體內(nèi)代謝后經(jīng)腎臟排出(王麗珍和古桂雄，2008)。
S100β蛋白在胚胎期第14 d就有微弱表達(dá)，隨后與神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育呈平行增加的關(guān)系，成年后相對(duì)穩(wěn)定。正常成人血清中含量小于0.18 ng/ml。生理濃度的S100β蛋白是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有促有絲分裂作用，可調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化，維持鈣穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腦的發(fā)育，并在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮一定作用。當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)S100β蛋白過量時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，加速神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的惡化，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(王麗珍和古桂雄，2008)。
圖1 星型膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)、腦部血管的關(guān)系。Capillary，毛細(xì)血管;Astrocyte，星型膠質(zhì)細(xì)胞;Axon，軸突;Myelin，髓鞘;Oligodendrocyt，少突膠質(zhì)細(xì)胞;Myelinated axon，有髓鞘的軸突。
約96%的S100β蛋白存在于腦內(nèi)，主要定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞，是神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白。當(dāng)腦部出現(xiàn)損傷時(shí)，如缺血缺氧或外傷導(dǎo)致富含S100β蛋白的星型膠質(zhì)細(xì)胞壞死、凋亡或者分泌增加，大量S100β蛋白釋放進(jìn)入腦部組織液中：一部分通過破壞的或通透性增加的血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，另一部分則通過腦-腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液隨后經(jīng)蛛網(wǎng)膜竇進(jìn)入血液循環(huán)，還有一部分經(jīng)腦-腦脊液屏障、血-腦脊液屏障進(jìn)入血液循環(huán)。血液中的S100β蛋白水平在腦損傷后有一定的時(shí)間變化規(guī)律，而且與腦損傷程度及預(yù)后緊密相關(guān)，穩(wěn)定性又比其它神經(jīng)生化指標(biāo)高，因此可以作為腦損傷的特異性標(biāo)志物。
二、中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β的臨床應(yīng)用
2.1 S100β在精神分裂、情感障礙等精神疾病中的應(yīng)用
S100β可以在急性精神病發(fā)病時(shí)被檢測(cè)出，是代表神經(jīng)細(xì)胞完整性的生化標(biāo)記，因而S100β越來越被重視。
2.1.1 精神分裂癥
精神分裂癥是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病。
Rothermundt等(2001b)對(duì)26例處于精神分裂癥急性期的未用藥的病人進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在為期6周的治療前患者血漿中S100β的水平顯著高于正常對(duì)照組，治療后患者血漿中S100β的水平接近正常對(duì)照組。在對(duì)偏執(zhí)型精神分裂癥患者研究中發(fā)現(xiàn)，患者血漿中S100β也高于正常對(duì)照組(Steiner et al, 2006;Lara et al, 2001)。
另外，Rothermundt等(2001b)在研究中還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6周治療后急性精神分裂癥患者的S100β蛋白濃度與PANSS陰性因子分呈顯著正相關(guān)。而國(guó)內(nèi)研究者(紀(jì)家武等，2001)在研究中也發(fā)現(xiàn)首發(fā)患者經(jīng)過12周治療后以及慢性疾病患者的S100β蛋白濃度與PANSS陰性因子分呈顯著正相關(guān)。這表明S100β蛋白濃度與精神分裂癥陰性癥狀關(guān)系更為密切。
2.1.2 情感性精神障礙
情感性精神障礙是以明顯而持久的心境高漲或低落為主的一組精神障礙，并有相應(yīng)的思維和行為改變，包括躁狂癥、抑郁癥(含單次發(fā)作和反復(fù)發(fā)作)、雙相情感障礙(含躁狂相、抑郁相和混合相)及其他情感障礙，可伴有精神病性癥狀，如幻覺、妄想。大多數(shù)患者有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作多可緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。
Schreoeter等(2002)用免疫發(fā)光法檢測(cè)20例情感障礙者患者及12例健康人血S100β水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者S100β蛋白水平中位數(shù)與正常對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用抗抑郁藥物治療后，S100β蛋白降低程度與抑郁癥嚴(yán)重程度有關(guān)。因此S100β蛋白變化可能與星型膠質(zhì)細(xì)胞改變有關(guān)，通過抗抑郁治療有可能使其恢復(fù)。Rothermundt等(2001a)測(cè)定了28例患有抑郁癥的患者血漿中S100β的水平，結(jié)果顯示其S100β水平顯著高于正常對(duì)照組。因此S100β蛋白在提示情感障礙患者的腦損傷方面具有價(jià)值。
從精神分裂癥或抑郁癥的S100β檢測(cè)值范圍(血清約0.120 ng/ml，腦脊液約0.700 ng/ml)來看，并未有大量的神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)元受到破壞，但可以認(rèn)為精神分裂癥的病程中存在著進(jìn)行性的神經(jīng)變性。S100β增加可以反映出退變機(jī)制，但證明S100β濃度的變化伴發(fā)腦病理改變，需要在檢測(cè)S100β的血清和腦脊液中濃度的基礎(chǔ)上結(jié)合影像技術(shù)以及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試等方面的研究。
2.2 中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β在癲癇形成中的應(yīng)用
癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性的短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。
Sendrowski等(2004)分別測(cè)定患有腦積水和癲癇患兒血漿中S100β的水平發(fā)現(xiàn)兩者都存在濃度增高的情況。而使用扁桃體激發(fā)模型，通過比較S100β基因敲除鼠和野生型鼠的差別，調(diào)查在癲癇形成過程中的作用。激發(fā)后根據(jù)海馬體和扁桃體膠質(zhì)細(xì)胞中酸性蛋白的表達(dá)譜評(píng)估星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，結(jié)果顯示野生型和基因敲除鼠相似，而且野生型和敲除鼠并沒有顯著不同的后放電閾。然而，敲除鼠能激發(fā)更迅速、癥狀更嚴(yán)重的癲癇。這些結(jié)果表明正常水平的S100β有對(duì)抗癲癇形成的作用(Dyck et al, 2002)。因此，推斷S100β蛋白缺乏導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞中Ca2+處理能力降低，可能是癲癇產(chǎn)生的原因。
2.3 中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用
神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)，處理感覺信息，并作出決策。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的，并隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。
2.3.1 阿爾茨海默病(AD)
阿爾茲海默病是一種持續(xù)性高級(jí)神經(jīng)功能活動(dòng)障礙，簡(jiǎn)單解釋就是在沒有意識(shí)障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認(rèn)、情緒等方面發(fā)生了障礙。
對(duì)AD患者的尸檢研究顯示，AD患者腦組織中所含的S100β mRNA和蛋白質(zhì)水平均升高，并發(fā)現(xiàn)AD患者外周血中免疫細(xì)胞的S100β表達(dá)增高。在成年人腦內(nèi)，S100β在神經(jīng)可塑性方面起重要作用，而S100β過度表達(dá)，可導(dǎo)致細(xì)胞骨架失穩(wěn)、增生，樹突和軸突退變，突觸數(shù)目減少，伴有行為異常，表現(xiàn)出癡呆的各種癥狀。研究表明AD患者也可有腦梗死病灶、白質(zhì)疏松和血管性危險(xiǎn)因素。腦血流的改變可引起淀粉樣蛋白的過度表達(dá)，刺激星型膠質(zhì)活化和增殖，故推測(cè)S100β可能在AD的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中也扮演了重要角色(郭詠梅等，2005)。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá)IL-1、星型膠質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá)S100β以及T2+神經(jīng)元纖維纏結(jié)階段的進(jìn)一步聯(lián)系已被證實(shí)(Donato et al, 2009)。相對(duì)健康對(duì)照和晚期AD患者，早期到中期AD患者S100β腦脊液濃度升高。晚期患者和正常人無(wú)差異甚至更低。(Lambert et al, 2007)。
2.3.2 克雅病
克雅病是一種罕見的主要發(fā)生在50-70歲的可傳播的腦病。受感染的人可以有睡眠紊亂、個(gè)性改變、共濟(jì)失調(diào)、失語(yǔ)癥、視覺喪失、肌肉萎縮、肌陣攣、進(jìn)行性癡呆等癥狀，并且多會(huì)在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。
克雅病是中樞神經(jīng)變性疾病中進(jìn)展最快的一種，其膠質(zhì)細(xì)胞增生也是最明顯的。S100β蛋白主要由膠質(zhì)細(xì)胞分泌，克雅病患者腦脊液中S100β蛋白含量升高(Kovacs et al, 2004)，明顯高于非癡呆組和其他癡呆組患者(林世和等，2007)。
2.3.3 肌萎縮性側(cè)索硬化癥
肌萎縮性側(cè)索硬化癥是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，多于30-50歲發(fā)病，以上肢周圍性癱瘓，下肢中樞性癱瘓，上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元混合性、對(duì)稱性損害為特點(diǎn)，表現(xiàn)為受累部位肌肉萎縮。
Migheli等(1999)報(bào)道了肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者的脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的S100β蛋白表達(dá)上調(diào)。但是腦脊液中S100β濃度會(huì)隨病程增加而降低，即發(fā)病越遲的患者的S100β蛋白水平越低(Sussmuth et al, 2003)。
三、中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β在精神病科的應(yīng)用
精神類疾病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝往往存在障礙，部分神經(jīng)系統(tǒng)可能存在損傷。對(duì)于急性精神病人，可通過檢測(cè)S100β蛋白的濃度，大致判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度。但是，該指標(biāo)僅僅作為輔助診斷指標(biāo)。確診仍需依靠進(jìn)一步的影像學(xué)和詳細(xì)的神經(jīng)功能檢查。
明德生物中樞神經(jīng)特異性蛋白S100-β蛋白(S100-β)檢測(cè)試劑盒是應(yīng)用免疫層析技術(shù)，通過免疫定量分析儀判讀，建立的快速、特異、簡(jiǎn)便的定量檢測(cè)試劑盒，主要用于腦損傷的輔助診斷、監(jiān)測(cè)病情變化、評(píng)估預(yù)后。不適用中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療監(jiān)測(cè)。
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