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C反應(yīng)蛋白(CRP)是屬于正五聚蛋白家族的一種急性期蛋白質(zhì),它在不同的物種進(jìn)化過(guò)程中高度保守,參與全身性的炎癥反應(yīng).CRP主要由肝細(xì)胞合成和釋放,也有報(bào)道稱CRP可能在其他部位,如巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞局部合成和釋放.
炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成的每一階段.許多炎癥標(biāo)志物已經(jīng)被研究應(yīng)用在預(yù)測(cè)心血管疾病(CVD)中,其中CRP是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子.最近的動(dòng)物模型研究表明,CRP也直接參與了CVD的發(fā)病機(jī)制.除此以外,高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)升高伴隨多種CVD危險(xiǎn)因子,如肥胖、胰島素抵抗,高血壓,并在代謝綜合征(MetS)中具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值.
表面健康人群血漿hsCRP濃度范圍較廣,實(shí)質(zhì)上反映了由復(fù)雜的環(huán)境、社會(huì)人群、行為和生活方式以及肥胖和Ⅱ型糖尿病導(dǎo)致的個(gè)體差異.此外由雙胞胎和家族研究結(jié)果估計(jì),導(dǎo)致血漿hsCRP濃度表型變異的因素中,遺傳因素占35%-50%.
本文綜述了關(guān)于遺傳多態(tài)性和各種環(huán)境因素,主要是膳食成分對(duì)血漿hsCRP基礎(chǔ)濃度的影響及其與CVD事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系等方面的研究結(jié)果.同時(shí)討論了CRP,即與正五聚蛋白相關(guān)的遺傳多態(tài)性對(duì)降脂藥物非諾貝特治療反應(yīng)的個(gè)體差異的影響.
一、CRP多態(tài)性、血漿hsCRP基礎(chǔ)濃度與CVD事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
本文資料來(lái)自3項(xiàng)研究:女性健康研究、普伐他汀炎癥/CRP評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)和醫(yī)師健康研究,上述研究表明一組CRP單核苷酸多態(tài)性(SNPs)--包括2個(gè)啟動(dòng)子SNP:rs3093059和rs3091244;1個(gè)內(nèi)含子SNP:rs1417938;2個(gè)外顯SNP:rs1800947和2個(gè)3-UTR SNP,rs1130864和rs1205---始終與血漿hsCRP相關(guān).Carson等在CRP基因位點(diǎn)周圍6.8kb范圍評(píng)估出7個(gè)單倍型標(biāo)簽SNP(包括rs309358,rs3091244,rs1417938,rs1800947,rs3093066,rs1205和rs2808630),并且根據(jù)歐美和非洲裔美國(guó)青年人的大量人群研究指出,CRP單倍型與hsCRP濃度關(guān)系密切.在這些SNP中,一個(gè)三等位基因啟動(dòng)子的SNP rs3091244與大部分的hsCRP變異有關(guān).功能試驗(yàn)證明這個(gè)SNP位于轉(zhuǎn)錄子結(jié)合因子的六聚體核心.突變改變了轉(zhuǎn)錄子(如上游刺激因子1)結(jié)合基序,由此顯著影響了CRP基因的轉(zhuǎn)錄活性.兩個(gè)單倍型結(jié)構(gòu)(由三等位基因SNP rs3091244標(biāo)記)顯示出高度的白細(xì)胞介素(IL)-6誘導(dǎo)的啟動(dòng)子活性,這與這兩個(gè)單倍體和hsCRP濃度密切相關(guān)的發(fā)現(xiàn)相一致.CRP基因型和血漿hsCRP濃度的關(guān)系在其他大樣本研究中,如第三次美國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)(NHANESⅢ)和Framingham心臟研究也有所發(fā)現(xiàn).
雖然越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究證明了CRP直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程,但其因果關(guān)系仍然不能確定.得益于“孟德?tīng)栯S機(jī)法則”,CRP遺傳學(xué)剖析可能提供更多的證據(jù)來(lái)確定它的成因作用.這種方法與隨機(jī)臨床試驗(yàn)很相似,受孕時(shí)基因型隨機(jī)分配.所以觀測(cè)到的疾病與功能性遺傳多態(tài)性的關(guān)聯(lián)由于存在偏差混淆不易明確甚至獲得反響的結(jié)果,它們可能潛在影響觀測(cè)實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致結(jié)果偏移.CRP是疾病病因的假設(shè)涉及病理學(xué),影響CRP和成的等位基因可能調(diào)節(jié)臨床CVD事件.在這點(diǎn)上,多個(gè)群體研究已經(jīng)檢測(cè)了CRP SNP對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的相關(guān)影響.在美國(guó)老年人中進(jìn)行了心血管健康研究,隨訪中位數(shù)時(shí)間為13年,結(jié)果表明SNP rs1417938與白種人腦卒中和CVD死亡率升高相關(guān),SNP rs3093058與黑種人心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),高達(dá)4倍,另兩個(gè)SNP(rs1800947和rs1205)亦與白種人CVD高死亡率有關(guān).
同時(shí)進(jìn)行CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與血漿hsCRP濃度研究.NHANESⅢ的調(diào)查人員報(bào)告指出在非西班牙裔白種人中三等位基因的SNP rs3091244與冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病(CHD)交叉相關(guān).然而這一結(jié)果尚有爭(zhēng)議, 因?yàn)槠渌陌ㄡt(yī)師健康研究,Framingham心臟研究和Rotterdam研究表明CRP基因型與心肌梗死和腦卒中關(guān)系極小或無(wú)關(guān).這一結(jié)果的解釋要考慮到許多因素.首先,CRP位點(diǎn)僅僅解釋了hsCRP濃度變異的一小部分原因.所以有些研究可能不足以檢測(cè)出疾病演變的遺傳影響,尤其是小樣本和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度相對(duì)低的疾病.第二,年齡可能起到重要的作用,因?yàn)殛?yáng)性相關(guān)更多見(jiàn)于老年人.第三,CRP的影響可能與疾病進(jìn)展階段有關(guān).CRP基因型和臨床CVD相關(guān),而與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中1層厚度無(wú)關(guān),后者常用來(lái)檢測(cè)臨床癥狀不明顯的冠狀動(dòng)脈硬化性疾病,這就表明相對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,CRP更多的參與到疾病由亞臨床狀態(tài)向臨床疾病的轉(zhuǎn)變.這一發(fā)現(xiàn)與血漿hsCRP和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度無(wú)關(guān)相一致.此外,相關(guān)性更多見(jiàn)于致命性的病例中,這與梗死面積增加時(shí)hsCRP濃度升高一致,這表明通過(guò)急性期反應(yīng),CRP基因型可能與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)系更密切.最后,由于存在連鎖不平衡性,遺傳異質(zhì)性,基本多效性或人群分層,利用遺傳標(biāo)志物作為可調(diào)工具評(píng)價(jià)因果性可能導(dǎo)致令人誤解的結(jié)論.
簡(jiǎn)言之,當(dāng)前的研究已經(jīng)有力證明了CRP多態(tài)性對(duì)基礎(chǔ)血漿hsCRP濃度的重要影響,但是盡管hsCRP是CVD的有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),其與CVD風(fēng)險(xiǎn)的遺傳關(guān)系意義仍不明確.就這點(diǎn)來(lái)說(shuō),最近創(chuàng)辦的國(guó)際性協(xié)會(huì),CRP CHD遺傳協(xié)作研究,來(lái)自于30多個(gè)CRP基因變異和CHD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究,將能夠提出有力的證據(jù)來(lái)闡述CRP遺傳性變異和CHD患者血中hsCRP濃度的因果關(guān)系.
二、CRP多態(tài)性影響hsCRP對(duì)非諾貝特降脂治療的反應(yīng)
非諾貝特,是PPAR(過(guò)氧化物酶激活受體) 拮抗劑,是貝特類降脂藥物成員之一.研究和臨床試驗(yàn)都證實(shí)了貝特類藥物可以通過(guò)抗炎效應(yīng)減少CVD風(fēng)險(xiǎn),包括結(jié)構(gòu)性回復(fù)和誘導(dǎo)CRP基因表達(dá)下調(diào).貝特類藥物治療作用靶點(diǎn)是能致動(dòng)脈粥樣硬化的“脂質(zhì)三聯(lián)體”(高三酰甘油,低HDL和高LDL)和炎癥.因?yàn)檫@兩種表型都是糖尿病和MetS的重要組成并且潛在的將這兩種代謝障礙與CVD聯(lián)系起來(lái),貝特類藥物用作治療與糖尿病和MetS相關(guān)的血脂障礙的備選藥物,能在這兩方面有效降低CVD風(fēng)險(xiǎn).
已經(jīng)證明:貝特類藥物有很大個(gè)體差異,多個(gè)基因影響降脂效率.然而遺傳對(duì)這些藥物抗炎效應(yīng)的影響還不清 楚.為了搞清這一點(diǎn),在遺傳降脂藥物和飲食鏈研究中,給美國(guó)白種人群非諾貝特治療3周,觀察CRP遺傳多態(tài)性對(duì)高敏C反應(yīng)蛋白hsCRP的影響.這個(gè)實(shí)驗(yàn)由美國(guó)國(guó)立心,肺和血液研究所資助,是一種單向,非控制,非隨機(jī)化干預(yù)試驗(yàn),觀察高脂飲食和非諾貝特治療后由于遺傳因素變化所導(dǎo)致三酰甘油個(gè)體差異.研究人群包括539名男性和548名女性,大多數(shù)受試者由美國(guó)國(guó)立心,肺和血液研究所正在進(jìn)行的家庭心臟研究重新招募,這一研究由明尼蘇達(dá)和鹽湖城(Minneapolis and Salt Lake City)的兩個(gè)同類基因中心管理,大部分為白種人.研究受試者的基線特征如附表1中所示,這篇綜述發(fā)表在 http://www.clinchem.org/content/vol55/issue2.org/content/vol55/issue2. 上.
這篇綜述與前期報(bào)道相一致,研究發(fā)現(xiàn)SNPsm301G>A>T(rs3091244),i178T>A(rs1417938),3u1273C>T(rs1130864),和3u2131C>T(rs1205)明顯與hsCRP基礎(chǔ)濃度相關(guān).而且我們發(fā)現(xiàn)SNP m301G>A>T和il78T>A影響患有MetS的參與者h(yuǎn)sCRP對(duì)非諾貝特干預(yù)的反應(yīng).尤其是m301G>A>T SNP C等位基因攜帶者能大大降低攜帶者h(yuǎn)sCRP.相似的,攜帶il78T>A SNP的TT個(gè)體hsCRP濃度降低比攜帶TA和AA個(gè)體hsCRP濃度降低更明顯(圖1).應(yīng)注意的是,這些等位基因常伴隨高炎癥基礎(chǔ)狀態(tài),表明非諾貝特有較高抗炎癥作用.相反,在炎性刺激下,這些等位基因如次要等位基因3u1273C>T(前期報(bào)道為1444C>T,和rs1130864,與i178T>a,rs1417938完全連鎖不平衡),與接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或牙周治療的患者hsCRP升高有更多相關(guān)性.
hsCRP
對(duì)伴Mets個(gè)體在針對(duì)非諾貝特遺傳變化的調(diào)節(jié)機(jī)制仍難以確定.然而因?yàn)?/span>SNP表明與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序有關(guān),某些遺傳效應(yīng)可能歸因于這些轉(zhuǎn)錄因子的相互作用,尤其是攜帶PPAR的上游刺激因子1.我們的發(fā)現(xiàn)有實(shí)際價(jià)值,因?yàn)榻抵幬锶缢☆惡拓愄仡愃幬锶匀皇穷A(yù)防CVD的關(guān)鍵因素.另外,雖然一系列的使用貝特類藥物大樣本干擾實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定了其調(diào)節(jié)血脂至正常的作用,但關(guān)于它減少CVD風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)方面,研究結(jié)果還存在矛盾. 進(jìn)一步的亞群分析顯示MetS特征改變了貝特類藥物對(duì)CVD的效應(yīng),也就是說(shuō)心血管獲益很大程度上限制在具有MetS特征的個(gè)體中.我們的數(shù)據(jù)把目光更多的投向治療效應(yīng)的不一致,認(rèn)為遺傳差別能夠進(jìn)一步區(qū)別個(gè)體對(duì)非諾貝特的反應(yīng),從而潛在的可能影響高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中的疾病轉(zhuǎn)歸.最后,如果像很多使用他汀類藥物的隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道的那樣,hsCRP濃度的減少能夠直接導(dǎo)致CVD事件復(fù)發(fā)率下降和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的改善,攜帶特定可能影響hsCRP對(duì)治療的反應(yīng)的基因型的個(gè)體,與非攜帶個(gè)體的心血管病轉(zhuǎn)歸不同,可能需要不同生活方式調(diào)節(jié)或治療方案. 三、血漿hsCRP濃度和其他炎癥標(biāo)志物和遺傳決定簇的關(guān)系 CRP是一個(gè)重要的下游炎癥標(biāo)志物,它的活性可能反映了許多上游細(xì)胞因子的活性.實(shí)驗(yàn)研究表明肝臟表達(dá)CRP在轉(zhuǎn)錄水平受到很多細(xì)胞因子調(diào)節(jié),如IL-6、IL-1.近來(lái)有研究表明蛋白激酶C通路也與CRP調(diào)節(jié)有關(guān),IL-8作為潛在的生理學(xué)蛋白激酶C激活劑能顯著誘導(dǎo)肝臟CRP的釋放.CRP通過(guò)誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)發(fā)揮促炎癥反應(yīng)、激活補(bǔ)體系統(tǒng),通過(guò)誘導(dǎo)纖溶酶原活化因子抑制劑1抑制纖維蛋白溶解.因?yàn)镃RP和其他炎癥介質(zhì)間有力的生物學(xué)聯(lián)系,循環(huán)中hsCRP水平與其他炎癥標(biāo)志物如IL-6、TNF、細(xì)胞間黏附分子1以及纖維蛋白等密切相關(guān).其中一些炎癥標(biāo)志物也可以預(yù)測(cè)CVD,然而相關(guān)性遠(yuǎn)不如hsCRP顯著和持久.hsCRP和其他炎癥標(biāo)志物相結(jié)合,為優(yōu)化預(yù)測(cè)標(biāo)志和增加CVD治療靶點(diǎn)打開(kāi)了新的思路. 理解CRP和其他炎癥標(biāo)志物的相互關(guān)系為尋找位于CRP位點(diǎn)之外的CRP遺傳簇奠定了基礎(chǔ).迄今為止資料表明,有很多候選基因參與了CRP的調(diào)節(jié)途徑,影響hsCRP的濃度.白細(xì)胞介素6(干擾素2)(IL-6)-174G/C和572C/G SNP、腫瘤壞死因子(TNF超家族成員2)（TNF）G-308A SNP和白細(xì)胞介素１（IL-1）-511C/T和3954C/T SNP都與基礎(chǔ)hsCRP濃度相關(guān)．除了這些明顯的炎癥候選基因以外，其他報(bào)道與hsCRP濃度相關(guān)的位點(diǎn)有酪氨酸羥化酶（TH）、與CRP生成連鎖的兒茶酚胺生物合成限速酶、2腎上腺素能受體、腎上腺素能１受體（ADRB1）和腎上腺素能2受體(ADRB2),以及載脂蛋白E(APOE)位點(diǎn)． 另外，在一個(gè)有6345名健康女性參與的女性基因組健康研究的基因組范圍相關(guān)性研究中，成功分型出336 108 SNP,并且有幾個(gè)新的位點(diǎn)與hsCRP血漿hsCRP濃度相關(guān).這些新位點(diǎn)包括瘦素受體(LEPR)、白細(xì)胞介素6受體(IL6R)、葡萄糖激酶(已糖激酶4)調(diào)節(jié)因子(GCKR)和肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子基因HNF1同源異型盒A(HNF1A).因?yàn)檫@些基因與MetS、胰島素抵抗、細(xì)胞功能和體重穩(wěn)態(tài)直接相關(guān),所以這些新的病因機(jī)制為調(diào)節(jié)血漿hsCRP和研究CRP在CVD中的作用開(kāi)辟新的領(lǐng)域,使之既可用作有效的生物標(biāo)志又是活躍的參與者. 四、環(huán)境因素和血漿hsCRP濃度的關(guān)系 以下將討論的環(huán)境因素都能導(dǎo)致hsCRP的表型變異.其中以攝入膳食研究最為清楚. (一)膳食脂肪和hsCRP濃度 流行病學(xué)研究顯示膳食脂肪酸的組成能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng).一項(xiàng)對(duì)護(hù)士健康研究I 組的730名女性進(jìn)行的橫向研究發(fā)現(xiàn)反式脂肪酸攝入量為最高5分位數(shù)者,比最低5分位數(shù)者的hsCRP濃度高73%.類似的研究分別來(lái)自于衛(wèi)生系統(tǒng)專業(yè)人員隨訪研究(n=446,男)和NHANES參與者(1999-2000,n=4900)的次級(jí)樣本,研究結(jié)果表明高脂肪,尤其是飽和和反式脂肪酸攝入,與hsCRP濃度升高相關(guān).干預(yù)試驗(yàn)提供了進(jìn)一步證據(jù),證明增加的炎癥反應(yīng)和攝入飽和和反式脂肪酸相關(guān).Pirro等發(fā)現(xiàn)在35例高膽固醇血癥患者中,8周低膽固醇/低飽和脂肪酸飲食能明顯降低hsCRP濃度.當(dāng)健康人攝入的高脂飲食中用反式脂肪酸替代脂肪(39%脂肪)呈現(xiàn)相同的作用. 有人研究了n-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)[亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸]飲食和慢性炎癥的關(guān)系.在護(hù)士健康研究I組(n=727,女)中,攝入n-3 PUFA最多的5分位數(shù)者與攝入最少5分位數(shù)者相比,其炎癥標(biāo)志物濃度、內(nèi)皮細(xì)胞活化,hsCRP、IL-6和E-選擇素均較低.此外,來(lái)自3042名希臘健康成年人的研究結(jié)果顯示每周攝入至少300g魚(yú)肉的試驗(yàn)者與比那些沒(méi)有攝入魚(yú)肉者h(yuǎn)sCRP低33%.一些臨床試驗(yàn)也證明了ALA的抗炎作用.Rallidis等發(fā)現(xiàn)服用ALA后,hsCRP和IL-6明顯降低,然而在90名男性脂代謝障礙患者中,LA能減低膽固醇濃度卻對(duì)炎癥反應(yīng)沒(méi)有影響(ALA給藥組n-6和n-3比值為1.3:1,LA給藥組比值為13.2:1).此外,Bemelmans等報(bào)道在103名中度高膽固醇血癥男性和女性患者中,攝入富含ALA的人造黃油者比攝入富含LA者,更能降低hsCRP濃度.流行病學(xué)研究已經(jīng)證明了攝入魚(yú)或魚(yú)油(二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)和炎癥生物標(biāo)志物負(fù)相關(guān),但臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果并無(wú)確切結(jié)論. 一項(xiàng)對(duì)日本人群的單不飽和脂肪酸橫向研究,包括了1556名男性和1461名女性,指出攝入油酸與hsCRP濃度負(fù)相關(guān).另一項(xiàng)研究包括了180名MetS患者,無(wú)CVD患者結(jié)果顯示攝入地中海式高油酸、高纖維、高抗氧化劑飲食的患者,比進(jìn)食普通飲食的對(duì)照組,hsCRP、細(xì)胞因子(IL-6、IL-7和IL-18)血清濃度都低. 總的來(lái)說(shuō),現(xiàn)有的證據(jù)支持整體脂肪攝入量的概念;膳食中脂肪的來(lái)源和類型,尤其是飽和和反式脂肪酸、ALA和油酸;以及n-6和n-3 PUFA比值在調(diào)解hsCRP濃度和其他炎癥標(biāo)志物中起到重要作用. (二)碳水化合物、膳食纖維、微量營(yíng)養(yǎng)素和hsCRP濃度 攝入碳水化合物的質(zhì)量和數(shù)量通過(guò)調(diào)節(jié)血液脂質(zhì)濃度和炎癥反應(yīng)影響CVD風(fēng)險(xiǎn).攝入大量精制的碳水化合物,如淀粉和糖,導(dǎo)致餐會(huì)后血糖增高1,從而造成循環(huán)中自由基、致炎細(xì)胞因子和hsCRP濃度升高.在參與女性健康研究的18137名健康女性中,膳食血糖生成指數(shù)和膳食血糖負(fù)荷指數(shù)與hsCRP顯著相關(guān);膳食血糖生成指數(shù)和膳食血糖負(fù)荷指數(shù)在最高5分位數(shù)比最低5分位數(shù)者,hsCRP更高. 對(duì)于膳食纖維和炎癥反應(yīng)的關(guān)系,來(lái)自于NHANES的數(shù)據(jù)表明,在3920名成年試驗(yàn)者中攝入膳食纖維與血清hsCRP濃度負(fù)相關(guān).一項(xiàng)包括524名對(duì)象的縱向研究顯示,膳食纖維總攝入量在最高5分位數(shù)比最低5分位數(shù)人群,hsCRP升高的可能性低63%(優(yōu)勢(shì)比0.37,95% CI 0.16,0.87).膳食纖維可能通過(guò)減低脂肪氧化,調(diào)整腸道正常菌群和抑制高血糖素發(fā)揮抗炎效應(yīng).微量營(yíng)養(yǎng)素(如維生素和礦物質(zhì))的抗炎效應(yīng)也已有研究,有些研究證明維生素E、維生素B6、胡蘿卜素和鎂與血漿hsCRP濃度負(fù)相關(guān). (三)水果、蔬菜和堅(jiān)果攝入與炎癥 Esmaillzadeh等報(bào)道486名德黑蘭尼女性,水果和蔬菜攝入越多,患MetS的風(fēng)險(xiǎn)越低.調(diào)整年齡、體重指數(shù)和腰圍后,隨著每增加20%水果攝入量,平均血漿hsCRP濃度依次為1.94、1.79、1.65、1.61、和1.56mg/L,隨著每增加20%蔬菜攝入量,依次為2.03、1.82、1.58、1.52、1.47mg/L.在一項(xiàng)隨機(jī)控制的試驗(yàn)中包括64名不吸煙的男性,進(jìn)行了4周的試驗(yàn).每天攝入8份富含類胡蘿卜素蔬菜和水果者比每天攝入2份者,hsCRP明顯降低.水果和蔬菜的抗炎效應(yīng)主要?dú)w功于其抗氧化成分.多攝入富含單不飽和脂肪酸、PUFA、精氨酸的堅(jiān)果與CVD風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān).這種益處部分歸功于炎癥效應(yīng). (四)膳食結(jié)構(gòu)和hsCRP濃度 除了關(guān)注個(gè)別營(yíng)養(yǎng)素和食品種類外,還有研究關(guān)注飲食結(jié)構(gòu),它能顯示更詳細(xì)的營(yíng)養(yǎng)素之間的協(xié)同效應(yīng)以及與炎癥調(diào)節(jié)的相互關(guān)系. 一項(xiàng)涉及732名健康女性的橫向研究證明,審慎的膳食結(jié)構(gòu)具有富含水果、蔬菜、豆類、魚(yú)類、家禽和全谷物的特點(diǎn),它與血漿hsCRP負(fù)相關(guān).然而西方飲食特點(diǎn)為攝入大量的烹調(diào)過(guò)的紅肉、糖果、甜點(diǎn)、炸馬鈴薯和精谷物,這與hsCRP.攝入典型審慎飲食結(jié)構(gòu)者平均hsCRP為1.3mg/L,而攝入典型西方飲食結(jié)構(gòu)者平均hsCRP為1.7mg/L.有趣的是,一項(xiàng)對(duì)180名MetS患者的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)攝入富含水果、蔬菜、堅(jiān)果(274g/day) 、全谷物(103g/day)和橄欖油(8g/day)地中海類型飲食2年的患者,與審慎膳食的患者相比,如hsCRP等炎癥標(biāo)志物顯著降低,胰島素敏感性增加,MetS風(fēng)險(xiǎn)降低. (五)其他生活方式因素和hsCRP濃度 來(lái)自于女性健康研究27055名健康女性參與者的前瞻性研究表明，體力活動(dòng)對(duì)降低CVD風(fēng)險(xiǎn)有益，除其他已知的危險(xiǎn)因子外，這可能部分通過(guò)降低慢性炎癥反應(yīng)起作用．高水平的體力活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與如hsCRP等慢性炎癥標(biāo)志物負(fù)相關(guān)，常見(jiàn)此類報(bào)導(dǎo)．體力活動(dòng)和心肺適應(yīng)性可降低hsCRP濃度6%-35%.例如，NHANES III的數(shù)據(jù)，它包括13748名參與者，研究表明與不從事任何業(yè)余體力活動(dòng)的參與者相比，從事輕度、中度和重度體力活動(dòng)者增加的hsCRP濃度優(yōu)勢(shì)比分別為0.98(95% CI 0.78-1.23),0.85(0.70-1.02),0.53(0.4-0.71).而且，體力活動(dòng)的人比不活動(dòng)的人表現(xiàn)出更低濃度的IL-6脂多糖激活產(chǎn)物、IL-1、TNF、TLR4和hsCRP.另外，不活動(dòng)的年輕人和老年人經(jīng)12周有氧和抗阻運(yùn)動(dòng)療法干預(yù)，能夠顯著降低hsCRP濃度，甚至低至與進(jìn)行體力活動(dòng)的年輕人和老年人相似的水平．除了對(duì)健康人觀察到的影響外，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也能夠明顯改善患有慢性疾病如CHD和2型糖尿病患者的hsCRP. 增加體力活動(dòng)的水平可以降低血漿hsCRP,其機(jī)制不僅在于影響體重，有研究證實(shí)無(wú)論低水平的體力活動(dòng)，還是高水平的體重指數(shù)都與增加的炎癥標(biāo)志物獨(dú)立相關(guān)．有人推理體力活動(dòng)對(duì)粥樣硬化的脂肪移動(dòng)、胰島素代謝和內(nèi)皮功能具有有益的影響．其他機(jī)制還包括運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的熱休克蛋白釋放、免疫功能調(diào)節(jié)或者減少組織缺氧． 雖然不進(jìn)行體力活動(dòng)作為一個(gè)CVD的危險(xiǎn)因子還不易理解，但吸煙已經(jīng)成為明確的危險(xiǎn)因子．煙霧觸發(fā)免疫反應(yīng)和血管損傷，這與增加hsCRP等炎癥標(biāo)志物有關(guān)．一些研究證明吸煙和hsCRP濃度以及其他炎癥標(biāo)志物增加之間關(guān)系緊密．例如，一個(gè)關(guān)于2920名英國(guó)老年人的研究表明，與從不吸煙者相比，目前吸煙者的hsCRP濃度顯著增加（2.53vs1.35mg/L）.然而，大多數(shù)炎癥水平在戒煙５年內(nèi)得到改善，但是恢復(fù)到從不吸煙的水平要20多年的戒煙時(shí)間．NHANES III的15489名參與者研究數(shù)據(jù)證實(shí)，調(diào)整傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因子后，吸煙與hsCRP和纖維蛋白原相關(guān)，且為劑量依賴性的暫時(shí)性關(guān)系． 總之，影響hsCRP的飲食習(xí)慣和其他生活方式因素為預(yù)防CVD提供了新的手段．如果預(yù)防和治療建議通過(guò)基于CRP基因的遺傳信息來(lái)制定，必能更加有效．然而現(xiàn)在的知識(shí)還不夠充分，不足以采用這種方法為臨床提供建議． 五、結(jié)論 CRP位點(diǎn)與其他相關(guān)調(diào)節(jié)通路位點(diǎn)顯著影響血漿hsCRP濃度．CRP遺傳變異為影響CVD風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生提供了證據(jù)，支持CRP在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的病因?qū)W中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)．然而這些證據(jù)還不明確．另外CRP遺傳變異能夠影響hsCRP對(duì)降脂藥物的反應(yīng)，如非諾貝特，從而必然影響干預(yù)的效果．環(huán)境因素對(duì)飲食和生活方式因素也影響著hsCRP表型的個(gè)體間差異．有證據(jù)表明遺傳和環(huán)境因素在這些復(fù)雜疾病中相互作用．所以，進(jìn)一步明確遺傳變異對(duì)飲食和其他行為矯正以及藥物治療對(duì)hsCRP反應(yīng)間的關(guān)系對(duì)于建立CVD更加個(gè)性化的預(yù)防和治療有重要的意義．
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