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糖尿病是導(dǎo)致心血管危險事件發(fā)病率和病死率的危險因素之一，各型糖尿病病人的致命性心血管危險事件都在增加。人們期待有一種反映心血管危險性的炎癥標志物普遍存在于糖尿病患者并升高，炎癥標志物CRP正具備這一特性。最近采用的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）測定法使得臨床醫(yī)生能夠快速檢測到表面健康人血液中低水平的CRP，為血液中CRP與各種心血管疾病之間的聯(lián)系積累了大量數(shù)據(jù)。
1、CRP的生物學(xué)特性、血漿濃度及影響因素
C反應(yīng)蛋白（CRP）由Tilletand 和Francis1930年研究急性肺炎時發(fā)現(xiàn)。炎癥期間CRP分子主要由肝細胞表達，在轉(zhuǎn)錄水平受IL-6 和 IL-1β調(diào)控。CRP可以通過啟動體液防御途徑和細胞介導(dǎo)的防御途徑參與宿主防御反應(yīng)，同時限制了補體元件的潛在損傷效應(yīng)，最終導(dǎo)致機體的慢性炎癥狀態(tài)[2]。
健康人血漿中也有適量的CRP， 0-3mg/L是hs-CRP的正常范圍。美國心臟病協(xié)會和美國疾病控制和預(yù)防中心定義了hs-CRP三級分類來預(yù)測遠期心血管危險事件。具體分類為：低危組：<1 mg/L；中危組：1-3 mg/L；高危組：3-10 mg/L。hs-CRP>10 mg/L為因素不確定的升高，可能與感染、炎癥等因素有關(guān)，不能作為評價心血管危險事件的危素因素。
沒有急性炎癥時，hs-CRP水平長期保持相對穩(wěn)定，不受季節(jié)及晝夜節(jié)律的影響。血漿hs-CRP水平高低受眾多因素的影響， 一些有抗炎效應(yīng)的藥物（如：他汀類、胰島素、PPARγ受體激動劑、阿斯匹林）、食物（蔬菜、水果）可降低血漿hs-CRP水平。而促炎物質(zhì)、炎癥性疾病、高代謝綜合征、影響肝臟功能藥物等可以升高血漿hs-CRP水平。年齡、性別、種族、基因、肥胖、吸煙、飲酒等因素也可以影向hs-CRP水平。
2、hs-CRP與糖尿病
(1)、血漿hs-CRP水平升高的人群易患糖尿病，而糖尿病病人血漿hs-CRP水平普遍升高。美國Thorand及其同事研究了2052名年齡范圍在45-74歲的男性受試者，發(fā)現(xiàn)血漿hs-CRP>2.91 mg/L受試者后期發(fā)展成為糖尿病的概率是血漿hs-CRP <0.67 mg/L受試者的三倍[7]。上海瑞金醫(yī)院有關(guān)1776名上海巿民的斷面研究數(shù)據(jù)顯示，健康人群血漿平均CRP水平為1.62 mg/L，空腹血糖受損人群血漿平均hsC RP水平為2.63 mg/L，而新診斷為糖尿病的人群血漿平均hs-CRP水平為3.09 mg/ L [8]。
(2)、血漿hs-CRP水平與糖尿病存在協(xié)同作用。1-型糖尿病人群的糖化血紅蛋白A1c、總體血脂控制情況與血漿hs-CRP水平顯著相關(guān)。2-型糖尿病患者出現(xiàn)胰島素抵抗、脂代謝障障、腹壁多脂癥等高代謝綜合征表現(xiàn)時，血漿hs-CRP水平也相應(yīng)升高。
3、hs-CRP對心血管危險事件的預(yù)測作用
(1)、hs-CRP與心絞痛、心肌梗死
冠心病病人高hs-CRP水平表明有再發(fā)心肌缺血事件的危險，低水平hs-CRP則意味著較好的預(yù)后（如：少發(fā)心肌梗死或心臟猝死事件）。不穩(wěn)定型心絞痛患者或非Q波型心肌梗死患者即使肌鈣蛋白-T（TnT）未升高，出現(xiàn)hs-CRP水平升高，相應(yīng)的14天病死率也會增加 。心絞痛癥狀減輕但血漿hs-CRP水平持續(xù)升高三個月以上則易再發(fā)心臟危險事件。當臨床醫(yī)生對急性冠脈綜合征病人的危險分級進退兩難時，使用hs-CRP被證明是有益。hs-CRP的意義在于指示進行中的炎癥與遠期心血管危險事件關(guān)系。
(2)、hs-CRP與充血性心力衰竭
hs-CRP也是充血性心力衰竭的預(yù)測因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在所有重要的心血管事件中，hs-CRP與遠期充血性心力衰竭強烈相關(guān)。Rosen等得研究顯示，既往沒有心血管疾病史的無癥狀男性個體中，加標記的磁共振影像學(xué)測量發(fā)現(xiàn)高水平hs-CRP與左室局部功能下降相關(guān)，特別是左前降支的分布區(qū)域[14]。這證明了炎癥不僅在動脈粥樣硬化中起了重要作用，在充血性心力衰竭的發(fā)展中也起了重要作用。
(3)、hs-CRP與心臟瓣膜疾病
慢性退行性主動脈瓣膜狹窄是一個涉及炎癥和組織學(xué)改變的活性過程，與動脈粥樣硬化斑塊過程有部分相似性。Galante等觀察到瓣膜性主動脈狹窄患者血漿hs-CRP水平升高。而Sanchez等發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平>3 mg/L與主動脈瓣狹窄的迅速發(fā)展獨立相關(guān)。
(4)、hs-CRP與支架植入再狹窄
植入支架的病人發(fā)生再狹窄時血漿hs-CRP水平很高，說明炎癥過程在再狹窄過程中起重要作用。在支架展開前及展開后分別測血漿hs-CRP水平，發(fā)現(xiàn)支架植入后血漿hs-CRP升高持續(xù)96小時以上的患者有6個月內(nèi)再狹窄的高風險。冠狀動脈支架植入術(shù)后72小時內(nèi)hs-CRP水平正�；幕颊咴�12個月的跟蹤調(diào)查期內(nèi)沒發(fā)生心血管危險事件。這些結(jié)果反映冠脈支架植入術(shù)后的炎癥反應(yīng)持續(xù)長時間可能是導(dǎo)致再狹窄的病理生理學(xué)機制。
(5)、hs-CRP與心律失常
血漿CRP水平升高與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。Leftheriotis等研究了268名孤立性房顫病人，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，房顫病人血漿水平明顯升高。Targoński研究了99名充血性心力衰竭患者，把99名患者分為竇律、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫三組，結(jié)果顯示持續(xù)性房顫組病人血漿CRP水平明顯高于另外兩組。說明血漿CRP水平與房顫的發(fā)生有顯著相關(guān)性。
4、hs-CRP預(yù)測心血管危險事件的可能機制
(1)、hs-CRP與慢性炎癥、動脈粥樣硬化
血漿hs-CRP水平升高與糖尿病、心血管疾病之間關(guān)聯(lián)性的可能解釋是糖尿病病人動脈壁多種功能紊所致系統(tǒng)性炎癥。糖尿病和動脈粥樣硬化可能有共同的炎癥基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化是一個復(fù)雜的病疾病過程，而炎癥則在動脈粥樣硬化的啟動、進展、粥樣硬化損害不穩(wěn)定化過程中起關(guān)鍵作用。糖尿病慢性系統(tǒng)性炎癥觸發(fā)單核細胞和淋巴細胞釋放IL-6，IL-6刺激肝細胞產(chǎn)生hs-CRP，hs-CRP參與了動脈粥樣硬化過程，最終導(dǎo)致心血管疾病。
hs-CRP參與動脈粥樣硬化的具體機制還未完全明確。動脈樣硬化過程中CRP可能與LDL-C一起沉積于動脈血管壁、觸發(fā)細胞間黏附分子-1和血管間黏附分子-1釋放，結(jié)合單核細胞和淋巴細胞于內(nèi)皮組織，調(diào)節(jié)它們向血管壁遷移。CRP抑制內(nèi)皮原始細胞壽命和功能、抑制內(nèi)皮毛細血管增生、促內(nèi)皮細胞凋亡，增加內(nèi)皮功能障礙。hs-CRP可以調(diào)節(jié)巨噬細胞吸收LDL膽固醇并促其氧化及泡沫細胞形成。hs-CRP還可能通過NO、內(nèi)皮素-1、IL-6、前列腺環(huán)素等使動脈粥樣硬化斑塊去穩(wěn)定化，增加斑塊破裂的風險。
(2)、hs-CRP增加心肌細胞缺氧誘導(dǎo)性凋亡
新生SD鼠模型研究結(jié)果顯示hs-CRP可以調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)Bax和Bcl-2蛋白，刺激線粒體通透性增加而使線粒體死亡增加，因此激活缺氧心肌細胞半胱氨酸蛋白酶-3和半胱氨酸蛋白酶-9，誘導(dǎo)缺氧心肌胞凋亡。然而hs-CRP對含氧量正常的心肌細胞無此作用。因此對心肌梗死病人的抑制hs-CRP治療可能會對減小梗死面積有積極意義。
(3)、hs-CRP促進血栓形成
血栓形成在心肌梗死和腦卒中病理過程中起關(guān)鍵作用。往人體內(nèi)注射高純度CRP可以激活凝血系統(tǒng)。因此CRP可能通過促進血栓形成來觸發(fā)臨床缺血事件。Jianbo Wu等研究發(fā)現(xiàn)CRP可以誘發(fā)血管平滑肌細胞表達組織因子和抑制組織因子途徑抑制劑表達。證明CRP了對血管壁的重要作用和CRP的促血栓形成作用。同時也為CRP做為心血管危險品因子提供依據(jù)。
綜上所述，hs-CRP是預(yù)測糖尿病人心血管危險事件的獨立因子。血漿CRP水平與心血管危險事件有相關(guān)性，對遠期心血管危險事件有一定預(yù)測作用，也有相應(yīng)的病理機制證明。但血漿hs-CRP水平受眾多因素的影響，所以在具體的心血管危險評估中尚需結(jié)結(jié)合傳統(tǒng)心血管危險因素及其它新的心管危險因子，以進一步提高hs-CRP的預(yù)報價值。目前hs-CRP的l臨床應(yīng)用還需要深入研究和不斷探索．以充分發(fā)揮其應(yīng)有的醫(yī)學(xué)價值。
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