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作者：張錢林 魯平 張杰文
選自中華醫(yī)學(xué)雜志, 2018,98(15)
血管性癡呆(vascular dementia，VD)是腦血管疾病引發(fā)的癡呆，表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知和行為能力等全面的大腦功能下降。缺血性腦卒中是常見的腦血管疾病之一，也是VD主要的病因之一。我國(guó)是腦血管病高發(fā)的國(guó)家，因而VD的發(fā)病率也逐年增加，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的護(hù)理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于VD目前尚無(wú)有效的治療手段，仍以預(yù)防為主，因此，VD發(fā)病的危險(xiǎn)因素分析已成為腦血管病領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種血管特異性炎癥標(biāo)志物，已被證實(shí)是多種心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與病情以及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前關(guān)于Lp-PLA2與VD相關(guān)性的研究尚不多見，且Lp-PLA2水平對(duì)于VD病情的提示意義尚不明確。本研究擬通過(guò)分析腦卒中后血管性癡呆患者及未發(fā)生癡呆患者的血清Lp-PLA2水平，探討Lp-PLA2對(duì)腦卒中后VD的提示意義從而為VD的及早預(yù)防提供一定研究基礎(chǔ)。
對(duì)象與方法
一、對(duì)象
病例來(lái)自于2013年6月至2016年10月在鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院的缺血性腦卒中患者。
病例納入標(biāo)準(zhǔn)：
(1)經(jīng)MRI或其他影像學(xué)手段確診的缺血性腦卒中患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及世界衛(wèi)生組織制定的腦卒中定義：腦部局部或全面缺血病灶，出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損情況并持續(xù)超過(guò)24 h;
(2)60歲≤年齡<80歲;
(3)發(fā)病時(shí)間距離就診或入院14 d內(nèi);
排除標(biāo)準(zhǔn)：
(1)出血性腦卒中患者;
(2)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者;
(3)腦腫瘤或其他非血管性腦部疾病造成神經(jīng)功能缺損的患者;
(4)混合型癡呆，或有精神病史;
(5)漢密爾頓抑郁量表<7分。
所有患者入院后均進(jìn)行抗血小板凝集治療或他汀治療，嚴(yán)格戒煙戒酒，并控制血糖和血壓等�；颊哂诎l(fā)病后3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)診，在復(fù)診時(shí)根據(jù)血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為VD組和非癡呆組，VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第Ⅴ版(DSM-Ⅴ)，即存在明確的腦血管病變且明確為癡呆發(fā)生的原因;而后根據(jù)認(rèn)知功能差異將非癡呆組分為認(rèn)知功能正常和非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)兩類，VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)為伴有認(rèn)知功能下降但未達(dá)到DSM-Ⅴ規(guī)定的癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。本研究共收集缺血性腦卒中患者226例，其中VD患者104例，認(rèn)知功能正常者54例，VCIND患者68例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[鄭州大學(xué)人民醫(yī)院(2013)倫審第(10)號(hào)]，所有參與研究的患者均取得本人或家屬的知情同意。
二、方法
統(tǒng)計(jì)所有患者的性別、年齡、文化程度、抽煙、飲酒、家族史等一般資料，統(tǒng)計(jì)影像學(xué)檢查結(jié)果中的梗死病灶部位和面積大小;對(duì)患者進(jìn)行簡(jiǎn)易精神量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知量表(Mo-CA)測(cè)定;統(tǒng)計(jì)是否合并有高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病或有既往病史等情況;診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥90 mmHg;高血脂診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清總膽固醇(TC)≥6.2 mmol/L，三酰甘油(TG)≥2.3 mmol/L;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.1 mmol/L;高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.0mmol/L。
三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行分析。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入兩組間差異接近有意義的指標(biāo)(P<0.2)進(jìn)行多因素Logistic回歸，分析腦卒中后VD的相關(guān)危險(xiǎn)因素;最后采用Pearson相關(guān)性分析和ROC曲線分析血清Lp-PLA2和認(rèn)知功能障礙病情的相關(guān)性及界限值。
結(jié)果
一、一般資料
本研究中納入的226例腦卒中患者中，年齡(68±6)歲，男120例(53.10%)，抽煙者122例(53.98%)，喝酒者97例(42.92%)，小學(xué)及以下文化程度者140例(61.94%)，有癡呆家族史者54例(23.89%)，合并高血壓者126例(55.75%)，合并高血脂96例(42.48%)，合并高血糖66例(29.20%)，合并冠心病58例(25.66%)。VD組和非癡呆組一般資料比較如表1所示。從表1可以看出，兩組在年齡、喝酒、文化程度、梗死灶面積、hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2指標(biāo)方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其余指標(biāo)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表1 VD組和非癡呆組患者一般資料匯總
二、Logistic回歸分析
納入表1中差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.2)的指標(biāo)——年齡、抽煙、喝酒、文化程度、家族史、高血壓、高血脂、高血糖、梗死面積、hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果如表2所示。從表2可以看出，年齡、文化程度、hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2是缺血性腦卒中后VD發(fā)生的密切相關(guān)因素，而高血脂、大面積梗死病灶是VD的可能相關(guān)因素。
表2 多因素Logistic回歸分析
三、Lp-PLA2與病情相關(guān)性
Lp-PLA2在VD組和非癡呆組以及認(rèn)知正常組和VCIND組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Lp-PLA2和MMSE及MoCA評(píng)分之間存在負(fù)相關(guān)性(r=-0.467，P<0.001; r=-0.422，P<0.001)，即與認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性(表3)。
表3 各組患者認(rèn)知功能評(píng)分及血清Lp-PLA2水平
四、ROC曲線及Lp-PLA2分組界限值
分別繪制Lp-PLA2對(duì)于VD組和非癡呆組、認(rèn)知正常組和VCIND組的ROC曲線，并根據(jù)尤登指數(shù)計(jì)算出兩組間的最佳界限值。結(jié)果顯示，Lp-PLA2對(duì)于鑒別VD組和非癡呆組的特異性和敏感度均較高，兩組間界限值為164.65 ng/ml;鑒別認(rèn)知正常組和VCIND組的特異性較高，兩組間界限值為120.80 ng/ml。即164.65 ng/ml和120.80 ng/ml分別為缺血性腦卒中后癡呆和非癡呆、認(rèn)知障礙和認(rèn)知正常之間的標(biāo)準(zhǔn)值(圖1，表4)。
表4 界限值和分類性能
圖1 兩組間ROC曲線分析
討 論
VD是造成腦區(qū)低灌注的腦血管性疾病發(fā)生后出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙，是腦卒中的常見后遺癥之一。大部分VD是由缺血性腦卒中引起的，此外普遍認(rèn)為高齡、吸煙、飲酒、家族史、文化程度和高Hcy等是VD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，除常見危險(xiǎn)因素外，hs-CRP和Lp-PLA2也是VD的危險(xiǎn)因素之一。
本研究首次發(fā)現(xiàn)了Lp-PLA2和VD的相關(guān)性，表明其是與缺血性腦卒中后VD發(fā)生密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素。Lp-PLA2已被報(bào)道與多種心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，且與認(rèn)知功能障礙有一定相關(guān)性。Lin等發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2是輕微腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而反復(fù)的腦缺血發(fā)作是導(dǎo)致VD發(fā)生的重要原因。Jiang等檢測(cè)了1 374名中國(guó)社區(qū)居民的血清Lp-PLA2水平以及MMSE認(rèn)知能力評(píng)分后發(fā)現(xiàn)，高Lp-PLA2水平的成年人有更高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。俞春江等研究發(fā)現(xiàn)，各種類型認(rèn)知功能障礙患者血清中Lp-PLA2水平均顯著高于對(duì)照組，且VD組高于輕度認(rèn)知功能障礙組，即隨著病情的進(jìn)展Lp-PLA2水平逐漸升高。Fitzpatrick等研究了3 340例受試者發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2是合并有心腦血管疾病患者出現(xiàn)癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高Lp-PLA2者出現(xiàn)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比低Lp-PLA2者高出50%。最新的研究表明，Lp-PLA2還參與視黃醇結(jié)合蛋白4、神經(jīng)突起導(dǎo)向因子的信號(hào)通路，導(dǎo)致合并有腦梗死的糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。本研究結(jié)果同樣顯示，VD組Lp-PLA2水平高于VCIND組，而VCIND組高于認(rèn)知正常組，其水平與認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即Lp-PLA2越高意味著認(rèn)知能力越低，VD越容易發(fā)生。
Lp-PLA2由血管內(nèi)膜的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，是血管類疾病的一種炎癥標(biāo)志物。血管炎性反應(yīng)和認(rèn)知功能的關(guān)系已得到許多研究的證實(shí)，包括CRP、IL-6在內(nèi)的許多炎性因子已成為腦血管事件后VD發(fā)生的標(biāo)志物之一，其機(jī)制是炎癥反應(yīng)加速了血栓的形成和腦部血管的損傷。本研究結(jié)果也表明，hs-CRP是缺血性腦卒中后VD發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。Lp-PLA2產(chǎn)生血管炎性反應(yīng)的機(jī)制主要為與低密度脂蛋白結(jié)合，而后生成脂類促炎物質(zhì)-游離脂肪酸和血溶性卵磷脂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成;同時(shí)，Lp-PLA2也是一種血管斑塊水解酶，促使較脆弱的粥樣硬化斑塊破裂、脫落，導(dǎo)致腦血管事件發(fā)生從而增大認(rèn)知功能損害以及癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此可以推測(cè)，血清Lp-PLA2水平越高，越容易導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，以及血管事件發(fā)生后的認(rèn)知功能障礙以及癡呆的出現(xiàn)，或加重原有血管損傷的病理狀態(tài)。近年來(lái)，血管性認(rèn)知功能障礙被分為VD和VCIND兩類，VCIND隨著病情的進(jìn)展可以發(fā)展為VD，被視為VD的早期階段。本研究結(jié)果提示，VD組Lp-PLA2水平高于非癡呆組，且Lp-PLA2水平與認(rèn)知功能評(píng)分呈反比，表明該指標(biāo)與認(rèn)知功能障礙病情嚴(yán)重程度有關(guān)。此外，Lp-PLA2已作為血管特異性炎癥標(biāo)志物被應(yīng)用于腦卒中等血管疾病的臨床預(yù)測(cè)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚未取得明確結(jié)論。本研究中，ROC曲線顯示VD和非癡呆組之間的界限值164.65ng/ml，認(rèn)知正常組和VCIND組的界限值為120.80ng/ml，可以為臨床提供一定參考。
明德生物脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）檢測(cè)試劑盒
綜上所述，血清Lp-PLA2可以作為預(yù)測(cè)缺血性腦卒中后VD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，同時(shí)該指標(biāo)具有血管特異性，比Hcy、CRP具有更高的臨床應(yīng)用前景。臨床上可以通過(guò)檢測(cè)該指標(biāo)并結(jié)合患者個(gè)人的綜合因素，對(duì)病情進(jìn)行控制和判斷。此外，初步分析其機(jī)制與血管炎性反應(yīng)有關(guān)，但更深層次的機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究確證。
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