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自從1955年Arthur Karmen等發(fā)現(xiàn)了壞死心肌可釋放出谷草轉(zhuǎn)氨酶后，心臟生化標(biāo)志物在診斷急性冠脈綜合征(ACS)中的作用就日趨重要。目前，肌鈣蛋白是診斷ACS最重要的一種心臟標(biāo)志物，因?yàn)槠渚哂懈叨鹊拿舾行院托募√禺愋裕⑶铱捎糜贏CS患者的危險(xiǎn)分層。在急性心肌梗死的全球統(tǒng)一定義中，肌鈣蛋白做為診斷ACS的首選心肌標(biāo)志物。然而，近幾年一些新的心臟生化標(biāo)志物被不斷的發(fā)現(xiàn)，這些新的生化標(biāo)志物反應(yīng)了ACS發(fā)生發(fā)展過程中的不同方面的信息，可以為治療方案的選擇提供依據(jù)。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)就是近幾年國內(nèi)外研究較多的一種新型的心臟生化標(biāo)志物。
心型脂肪酸結(jié)合蛋白，是脂肪酸結(jié)合蛋白(Fatty acid-bindingprotein，F(xiàn)ABP)家族中的一種亞型。脂肪酸結(jié)合蛋白，是一組結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞內(nèi)可溶性的小分子蛋白質(zhì)，由Ockner于1971年在研究腸道吸收脂肪酸時(shí)發(fā)現(xiàn)。這類蛋白質(zhì)廣泛存在于多種器官中，參與脂肪酸的代謝。他們具有組織特異性，并依據(jù)在器官中的分布不同，分成許多亞型，包括心肌型、肝臟型、小腸型、腦細(xì)胞型、脂肪細(xì)胞型、腎臟型、髓磷脂型、骨骼肌型、表皮型，他們的等電點(diǎn)、結(jié)合力、特異性等方面均有不同。H-FABP主要存在于心肌細(xì)胞中，具有心肌特異性，參與心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的吸收、代謝和運(yùn)輸，還參與心肌細(xì)胞的分化和生長。在正常人血液中H-FABP的含量極少，當(dāng)心肌細(xì)胞，受損、壞死時(shí)，H-FABP可快速大量的釋放入血液中，導(dǎo)致血液中的含量快速上升。由于H-FABP在心肌損傷后在血中出現(xiàn)早、特異性高等特點(diǎn)，近年來成為國內(nèi)外關(guān)注的心肌損傷標(biāo)志物之一。
1、心肌損傷的早期診斷
在急性心肌梗死(AMI)發(fā)生的早期，有些患者的臨床癥狀并不典型，心電圖也沒有特異性的改變，傳統(tǒng)的特異的心肌標(biāo)志物肌紅蛋白發(fā)病后2小時(shí)內(nèi)升高，但缺乏特異性，肌鈣蛋白特異性較高，但在發(fā)病后3-4小時(shí)才開始升高。1988年Glatz JF等首次報(bào)道了損傷心肌可以釋放出H-FABP，于1992年報(bào)道了急性心肌梗死發(fā)生后，H-FABP的釋放曲線和肌紅蛋白相似：在發(fā)病后1-3小時(shí)開始在血中出現(xiàn)，約4小時(shí)達(dá)峰，24小時(shí)內(nèi)回復(fù)到正常水平。
因?yàn)閴乃佬募〖?xì)胞可以快速的釋放出H-FABP，所以從90年代開始，國內(nèi)外開始將H-FABP做為早期診斷ACS的心肌標(biāo)志物進(jìn)行了大量的研究。這些研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP在早期診斷(尤其是癥狀開始后的6小時(shí)內(nèi))ACS方面優(yōu)于肌紅蛋白，這是因?yàn)镠-FABP的分子量遠(yuǎn)低于肌紅蛋白，而且在正常人的血漿中，H-FABP的濃度較肌紅蛋白低，一旦發(fā)生ACS，H-FABP濃度的升高幅度明顯高于肌紅蛋白。
Kim KS等進(jìn)行了H-FABP作為ACS的早期診斷標(biāo)志物的研究，數(shù)據(jù)經(jīng)過ROC曲線分析提示H-FABP聯(lián)合肌鈣蛋白可以增加ACS診斷的準(zhǔn)確性，而且McCann CJ等通過對664名疑似ACS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，癥狀發(fā)作后4小時(shí)內(nèi)H-FABP的敏感性(Randox Biochip試劑)優(yōu)于肌鈣蛋白T(73% vs 55%，p=0.04)，如果聯(lián)合使用(任意一個(gè)升高即可診斷)，敏感性可增加到85%(p<0.004)。
Yeongsic Kim等納入64個(gè) AMI病人，并以53個(gè)非AMI者作為對照組，在患者胸痛癥狀發(fā)作4小時(shí)內(nèi)采血檢測，H-FABP的檢測分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和乳膠免疫比濁法(LTIA)，研究發(fā)現(xiàn)在診斷AMI時(shí)，cTnT、CK-MB、肌紅蛋白、H-FABP(ELISA法)、H-FABP(LTIA法)、心電圖的敏感性分別為39.1%、59.4%、64.1%、68.7%、70.3%、54.7%;特異性分別為98.1%, 71.7%, 81.1%, 77.4%, 90.6%, and 92.5%，說明AMI患者在胸痛發(fā)作4小時(shí)內(nèi)，H-FABP(LTIA法)的測定優(yōu)于cTnT、CK-MB、肌紅蛋白、H-FABP(ELISA法)心電圖。
雖然大多數(shù)的研究證實(shí)H-FABP可用于ACS的早期診斷，但是有個(gè)別研究并沒有得出同樣結(jié)果。Madeleine H E Bruins Slot等通過對16個(gè)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)(包括3709名病人)進(jìn)行META分析發(fā)現(xiàn)目前H-FABP并不能成為一個(gè)獨(dú)立診斷AMI的可靠而早期的診斷指標(biāo)，其做為心臟標(biāo)志物進(jìn)行診斷AMI的價(jià)值需要進(jìn)一步驗(yàn)證。這有可能首先是因?yàn)檠芯咳脒x的人群不同，由于急性心肌梗死的指南不斷的更新，診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷的更新，納入標(biāo)準(zhǔn)不同，各項(xiàng)研究所設(shè)的排除標(biāo)準(zhǔn)也不同;其次實(shí)驗(yàn)方法及采用的試劑也不同。
2、預(yù)測ACS預(yù)后
目前發(fā)現(xiàn)的可用于預(yù)測ACS患者預(yù)后的因素包括患者心電圖ST段抬高的幅度、血清肌酐、肌鈣蛋白、BNP的濃度等，近期的研究表明，H-FABP也可用于ACS患者預(yù)后的預(yù)測。Niamh Kilcullen等在對1448名ACS患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，H-FABP能顯著的預(yù)測ACS患者的預(yù)后，在不穩(wěn)定型心絞痛患者中，H-FABP在癥狀出現(xiàn)后12-24小時(shí)的濃度大于5.8µg/l的患者，全因死亡率為22.9%，而小于此濃度者全因死亡率為2.1%。
Kilcullen N等研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP有獨(dú)立判斷預(yù)后的價(jià)值，與臨床危險(xiǎn)因素、肌鈣蛋白變化及其他的生物標(biāo)志物諸如高敏C反應(yīng)蛋白、BNP無關(guān);特別是他們在沒有肌鈣蛋白升高的亞組的研究分析顯示，肌鈣蛋白陰性的病人，H-FABP升高可獨(dú)立預(yù)測長期不良事件，肌鈣蛋白I和H-FABP均陰性的病人，在急性冠脈事件發(fā)生后的六個(gè)月內(nèi)，沒有死亡的病例。McCann等納入了550名典型缺血性胸痛的患者，這些患者都曾入住在冠心病監(jiān)護(hù)病房，隨后跟蹤隨訪三年，其中291名患者診斷為急性心肌梗死(定義為肌鈣蛋白T≥30ng/L，有或沒有心電圖缺血或壞死的特異性改變，可除外其他任何原因引起的胸痛)，所有患者在隨訪了一年后有54名(9.8%)患者死亡或再發(fā)心肌梗死。結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素和其他心臟標(biāo)志物進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，升高的H-FABP和升高的肌鈣蛋白T、NT-proBNP的峰值一樣是預(yù)測不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子。
Karthik Viswanathan等發(fā)現(xiàn)隨著H-FABP的逐漸升高，心血管事件的發(fā)生率也呈梯度增加(p<0.001);多因素回歸分析提示，年齡、既往心肌梗死病史、入院時(shí)心率和H-FABP濃度可獨(dú)立的預(yù)測長期不良事件的發(fā)生;根據(jù)肌鈣蛋白是否陽性分為兩個(gè)亞組，這兩個(gè)亞組中，平衡了年齡和血清肌酐水平，隨著H-FABP的升高，不良事件的發(fā)生率逐漸增高。
3、心肌梗死面積的評估
急性心肌梗死后，梗死面積的多少對于預(yù)后評估非常重要。梗死面積大的患者，發(fā)生充血性心力衰竭、室壁瘤的形成、附壁血栓的形成、惡性心律失常等不良心血管事件的幾率更大，這些人群需要強(qiáng)化的藥物治療以抑制心室重塑及不良心血管事件的發(fā)生。精確的測量梗死范圍的有同位素心肌灌注掃描、磁共振成像等，但是這些檢查費(fèi)用貴而且在基層醫(yī)院很少開展，不作為臨床常規(guī)的檢查項(xiàng)目。目前臨床常用的評估心肌梗死面積的方法大多是間接的，比如心臟超聲(室壁運(yùn)動異常、射血分?jǐn)?shù)的測量)、心電圖的改變(梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)的數(shù)量)、是否發(fā)生心衰，此外心肌標(biāo)志物的酶峰值也可以粗略反應(yīng)心肌梗死面積。急性心肌梗死發(fā)生后，H-FABP可以在癥狀出現(xiàn)后快速、大量的釋放到外周血中，并且在癥狀發(fā)生后24小時(shí)內(nèi)快速的清除，如果在24小時(shí)內(nèi)可以足夠頻次的連續(xù)取血樣，找出H-FABP的峰值，那么H-FABP用于早期評估心梗面積成為一種潛在的可能。
Sohmiya等證實(shí)，心肌梗死范圍(經(jīng)氯化三苯四唑染色確定)與血漿H-FABP的濃度有很好的相關(guān)性。Glatz等用血漿H-FABP濃度早期評估心肌梗死面積發(fā)現(xiàn)，H-FABP、CK-MB、α-HBDH濃度與梗死面積有良好的相關(guān)性，進(jìn)行預(yù)測需要的時(shí)間分別為24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)，由此可見H-FABP較其他傳統(tǒng)心肌酶可更早的預(yù)測心肌梗死面積。
4、心肌再灌注的評價(jià)
急性心肌梗死發(fā)生后，梗死相關(guān)血管的再灌注情況與患者的死亡率顯著相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)溶栓治療后成功實(shí)現(xiàn)再灌注的僅有50-80%。判斷溶栓成功與否決定著后續(xù)治療的選擇，是行補(bǔ)救PCI還是保守藥物治療。在臨床工作中，再灌注是否成功主要依靠觀察臨床表現(xiàn)，如胸痛癥狀的消失、心電圖ST段的回落幅度、再灌注心律失常的出現(xiàn)等。但是僅僅通過觀察臨床癥狀以判斷再灌注情況并不準(zhǔn)確，目前有研究報(bào)道，H-FABP可用于溶栓后快速判斷再灌注情況。Ishii等對45名急性心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP溶栓后15分鐘，H-FABP的血漿濃度較治療前升高比> 1.8，預(yù)測再灌注成功的準(zhǔn)確性為93%，在30分鐘時(shí)，精確性為98%，60分鐘時(shí)可達(dá)100%。管耘園等認(rèn)為在PCI術(shù)后，首先是在支架置入時(shí)，血液再通后出現(xiàn)不同程度的心肌再灌注損傷，造成了H-FABP的釋放，其次,在支架置入后, 梗死相關(guān)血管血供的恢復(fù)，促進(jìn)了局部濃聚的H-FABP快速的釋放到外周血液循環(huán)中而造成血液中H-FABP濃度的升高，但是這種升高幅度不算大,濃度通常比較低, 這與AMI后大量心肌壞死引起的H-FABP驟然升高不同。
5、用于不穩(wěn)定型心絞痛的危險(xiǎn)分層
臨床工作中，根據(jù)病史、疼痛特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、心電圖及心肌標(biāo)志位測定結(jié)果，將不穩(wěn)定型心絞痛分為低危、中危、高危組。根據(jù)危險(xiǎn)分層不同，治療選擇及預(yù)后不同。李潔琪等對55例不穩(wěn)定型心絞痛患者研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP的濃度在低危組、中危組、高危組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),血清H-FABP的水平越高，心肌缺血損傷程度越嚴(yán)重，危險(xiǎn)程度越高，所以我們可根據(jù)血清H-FABP的濃度來評估心肌損傷程度，有助于選擇治療方案。H-FABP的測定，有助于幫助臨床醫(yī)師對不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行危險(xiǎn)評估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高�；颊撸x擇最佳治療方案，改善預(yù)后。
結(jié)束語：
現(xiàn)有的研究一致認(rèn)為，H-FABP可用于ACS的早期診斷，升高的H-FABP可以獨(dú)立預(yù)測ACS患者長期不良事件的發(fā)生，特別是在肌鈣蛋白陰性的病人，還可以評估心肌梗死面積、評價(jià)心肌再灌注情況、輔助不穩(wěn)定型心絞痛患者的危險(xiǎn)分層，這樣就可以使醫(yī)生快速識別高�；颊邲Q定治療策略，以提高ACS患者的生存率。但是H-FABP不是100%心肌特異性的，因?yàn)樗�存在于心臟以外的組織中。在合并腎衰或骨骼肌疾病時(shí)，它限制了ACS的診斷價(jià)值，過高評估心肌梗死的面積。然而由于H-FABP的特性，若能與肌鈣蛋白、CK、CK-MB等心肌標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，臨床應(yīng)用的價(jià)值會更大。目前關(guān)于H-FABP還有許多問題沒有解決，比如，尚沒有統(tǒng)一確定H-FABP的正常人群的參考值，沒有統(tǒng)一規(guī)定試劑的選擇和測定方法等，這些都限制了H-FABP在臨床上大規(guī)模的使用。
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