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  卡培他濱是一種極具潛力的選擇性腫瘤內(nèi)激活的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，通過肝臟和腫瘤內(nèi)的酶轉(zhuǎn)化成5-FU而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP)，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化生成脫氧胸苷酸(dTMP)，從而影響DNA合成;同時(shí)，5-FU也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。

  研究表明，卡培他濱藥物的療效和不良反應(yīng)存在顯著個(gè)體差異;這種個(gè)體差異主要與參與氟尿嘧啶類藥物代謝過程的酶類有關(guān)，其中最常見是二氫嘧啶脫氫酶(由DPYD基因編碼)、脫氧胸苷酸合成酶(由TYMS基因編碼)。

  DPYD基因

  DPYD基因編碼的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)是5-FU分解代謝的限速酶。DPYD基因1679T/G(rs55886062)突變可導(dǎo)致編碼的DPD酶活性下降或失活，進(jìn)而導(dǎo)致5-FU體內(nèi)清除受阻，半衰期顯著延長，5-FU血漿濃度升高，引發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高。FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)等指南均指出DPD酶活降低會(huì)導(dǎo)致服用氟尿嘧啶類藥物后發(fā)生嚴(yán)重毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)升高。

  TYMS基因

  TYMS基因編碼胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，在腫瘤生長中發(fā)揮重要作用。TS能與甲基輔基將一磷酸脫氧尿苷甲基化成脫氧胸苷三磷酸作為嘧啶的類似物，5-FU代謝物氟尿嘧啶脫氧核苷酸與TS及甲基輔基形成三聚物，阻斷脫氧胸苷三磷酸形成，最終阻止DNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長或增殖。TYMS是以5-FU為基礎(chǔ)腫瘤化療藥物作用的重要靶點(diǎn)。TYMSTTAAAG/del(rs151264360)突變與5-FU的敏感性有關(guān)，研究顯示：TTAAAG/TTAAAG、TTAAAG/del、del/del基因型的個(gè)體對(duì)氟尿嘧啶的敏感性依次增加。

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