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利鈉肽(Natriuretic peptide, NP)家族成員眾多，臨床醫(yī)生最關(guān)心的是 B 型利鈉肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)。
BNP 存在于心室隔膜顆粒中，其分泌有賴于心室的容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加。當(dāng)心肌細(xì)胞收到牽拉刺激后，首先分泌 B 型利鈉肽原前體 (precursor pro-B-type natriuretic peptide ，pre-proBNP)，隨后形成 B 型利鈉肽原(pro-B-type natriuretic peptide，proBNP)，proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴(kuò)血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 N 末端 B 型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)(圖 1)。BNP 主要在大血管等部位降解，而 NT-proBNP 主要經(jīng)腎臟排泄。因此測(cè)定血漿中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以對(duì)心衰進(jìn)行診斷和評(píng)估。
圖 1 BNP 生成及代謝示意圖
pre-proBNP：B 型利鈉肽原前體;proBNP ：B 型利鈉肽原;BNP ：B 型利鈉肽;NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原
1. BNP 和 NT-proBNP 的比較
BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩爾裂解而來，二者生物學(xué)特點(diǎn)對(duì)比見表 1。
表 1 BNP 和 NT-proBNP 的比較
注：BNP ：B 型利鈉肽;NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原
NT-proBNP 更長(zhǎng)的半衰期似乎有更長(zhǎng)的檢測(cè)窗口，不容易漏診心衰，但不能即時(shí)快速地判定治療效果和目前真實(shí)的病情。目前的免疫檢測(cè)水平足以準(zhǔn)確測(cè)定二者在血液中的濃度，含抗凝劑的非硅化玻璃試管也不會(huì)過多增加檢驗(yàn)成本，常溫半天穩(wěn)定存放已足夠滿足臨床檢驗(yàn)要求。在 BNP 和 NT-proBNP 眾多不同點(diǎn)中只有受腎功能影響是無法解決的，這一點(diǎn)將在下文詳細(xì)闡述。
2. BNP/NT-proBNP 與急性心衰
BNP/NT-proBNP 指標(biāo)在急性心衰中的臨床價(jià)值要大于慢性心衰，在急性心衰中排除截點(diǎn)的可靠程度要大于診斷截點(diǎn)的可靠程度。
(1)BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的排除截點(diǎn)
目前在急性心衰中 BNP /NT-proBNP 采用排除截點(diǎn)和診斷截點(diǎn)的雙截點(diǎn)診斷策略，其排除截點(diǎn)比診斷截點(diǎn)更為可靠。BNP 的排除截點(diǎn)為<100 pg/ml，NT-proBNP 的排除截點(diǎn)為<300pg /ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小于排除截點(diǎn)，急性心衰的可能性很小。
(2)BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的診斷截點(diǎn)
BNP 的診斷截點(diǎn)為 ≥300 pg/ml，NT-proBNP 的診斷截點(diǎn)為 ≥450 pg/ml(<50 歲)、≥900 pg/ml(50～75 歲)、≥1800 pg/ml(>75 歲)，在急性左心衰的診斷中對(duì)于 BNP/NT-proBNP 診斷截點(diǎn)應(yīng)更注意結(jié)合臨床表現(xiàn)和其它實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判定。
(3)為什么 NT-proBNP 診斷截點(diǎn)設(shè)定年齡分層?
NT-proBNP 受很多因素影響，包括性別、胖瘦、年齡、腎功能等因素。正常健康女性 NT-proBNP 要明顯高于健康男性，肥胖人群 NT-proBNP 水平要低于非肥胖人群，而年齡和腎功能對(duì) NT-proBNP 影響就更大。
早期 NT-proBNP 的診斷指標(biāo)并沒有設(shè)定年齡分層。2008 年 ICON 研究結(jié)果發(fā)表，這個(gè)研究考慮到三個(gè)年齡段 NT-proBNP 指標(biāo)可能會(huì)有異質(zhì)性，根據(jù)年齡對(duì)受試者做了拆分，畫了三個(gè) ROC 曲線取了三個(gè)不同 cutoff 值(圖 2)。采用三個(gè)年齡分層校正了年齡對(duì)體重和生理性腎功能下降的影響(NT-proBNP 受肥胖和腎功能兩個(gè)因素影響)，能在不損失指標(biāo)整體敏感性和特異性的情況下提高指標(biāo)整體準(zhǔn)確率(由 79% 提高到 88%)。
圖 2 ICON 研究三個(gè)年齡層 NT-proBNP 診斷急性心衰 ROC 曲線圖
年齡是一個(gè)連續(xù)性數(shù)據(jù)資料，人為設(shè)定三個(gè)年齡分層且截點(diǎn)值差異很大，確也不夠合理。很多研究也在致力于 NT-proBNP 年齡校正公式的研究，但結(jié)果并不理想。這個(gè)分層只是基于循證學(xué)證據(jù)較充足的 ICON 研究所作出的推薦，總體上比不采用年齡分層診斷正確率要高，但目前尚沒有被公認(rèn)的 NT-proBNP 年齡校正公式。在臨床實(shí)踐中可以在三個(gè)年齡分層的框架下靈活變通進(jìn)行判斷。
(4)為什么 NT-proBNP 排除截點(diǎn)沒有設(shè)定年齡分層?
因?yàn)榕懦攸c(diǎn)陰性預(yù)測(cè)值已經(jīng)很高了，進(jìn)行年齡分層意義并不是很大，也沒有這方面的偱證研究數(shù)據(jù)。
(5)對(duì)于介于診斷截點(diǎn)和排除截點(diǎn)的灰色地帶如何處理?
按年齡分層的 NT-proBNP 診斷截點(diǎn)較不考慮年齡分層的 NT-proBNP 診斷截點(diǎn)(1243 pg/ml)已經(jīng)大大減少了灰區(qū)值出現(xiàn)的可能，但仍有 20% 左右的人群可能落到這個(gè)范圍。許多心力衰竭以外的疾病，如心肌缺血、心房顫動(dòng)、感染/炎癥性肺部疾病、癌和其他導(dǎo)致右心室壓力升高的心臟病，包括肺動(dòng)脈高壓或肺栓塞，都可能是檢測(cè)值處于「灰區(qū)」的原因。
在急性心衰引發(fā)的呼吸困難中，灰區(qū)值更多見于癥狀較輕的心衰(NYHAⅡ級(jí))、舒張性心衰以及 BMI 增高者。對(duì) NT-proBNP 處于灰區(qū)者，應(yīng)當(dāng)結(jié)合傳統(tǒng)的臨床指標(biāo)，如有無咳嗽、是否已經(jīng)接受利尿劑治療、有無夜間陣發(fā)性呼吸困難、頸靜脈怒張、既往心力衰竭史等綜合判定。
3. BNP/NT-proBNP 與慢性心衰
BNP/NT-proBNP 指標(biāo)在慢性心衰診斷和預(yù)后的評(píng)估上有一定價(jià)值。
(1)BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截點(diǎn)
在慢心衰中 BNP/NT-proBNP 同樣采用雙截點(diǎn)診斷策略。BNP 的排除截點(diǎn)為 <35 pg/ml，NT-proBNP 的排除截點(diǎn)為 <125 pg/ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小于排除截點(diǎn)，慢性心衰的可能性很小。
(2)BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的診斷截點(diǎn)
診斷慢性心衰的 BNP/NT-proBNP 截點(diǎn)難以確定，因?yàn)槁孕乃セ颊叩?BNP/NT-proBNP 水平總體低于急性心衰，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、房顫等。應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其他檢查手段的結(jié)果進(jìn)行分析，以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。
(3)BNP/NT-proBNP 對(duì)慢性心衰預(yù)后評(píng)估
BNP/NT-proBNP 是心衰患者死亡和再次入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素�；颊呷朐杭礄z測(cè) BNP/NT-proBNP 有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。任何時(shí)間單次測(cè)定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危險(xiǎn)分層。重復(fù)測(cè)定會(huì)提供更多的預(yù)后信息。BNP/NT-proBNP 的預(yù)后判斷價(jià)值通常優(yōu)于其他生物標(biāo)記物，如內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素、腫瘤壞死因子α、C-反應(yīng)蛋白等。
(4)BNP/NT-proBNP 與 NYHA 心功能分級(jí)
慢性心力衰竭患者 BNP/NT-proBNP 水平增高的程度與 NYHA 心功能分級(jí)和二維超聲左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)存在相關(guān)性：心功能分級(jí)越高、LVEF 越低，BNP/NT-proBNP 增高越顯著。但是很多試圖將 BNP/NT-proBNP 值與 NYHA 心功能分級(jí)具體級(jí)別及 LVEF 具體數(shù)值相對(duì)應(yīng)的研究最終結(jié)果均不一致，甚至相互矛盾。
2012年 ESC 心衰指南認(rèn)為 ，6 分鐘步行試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)、NHYA 心功能分級(jí)所代表的運(yùn)動(dòng)能力，其核心是峰值氧耗量，和 EF、BNP 等所代表的靜息血流動(dòng)力學(xué)測(cè)量指標(biāo)之間的相關(guān)性較差;另一方面，NHYA 心功能分級(jí)雖然在臨床上廣為使用，但其判定標(biāo)準(zhǔn)受主觀因素影響明顯，同時(shí) II/III 級(jí)界定標(biāo)準(zhǔn)較為模糊也進(jìn)一步造成它與 BNP/NT-proBNP 值之間對(duì)應(yīng)關(guān)系較差;最后 BNP/NT-proBNP 尤其是 NT-proBNP 受到影響因素較多，所以在臨床上很難制定其與 NHYA 心功能分級(jí)相對(duì)應(yīng)的數(shù)值范圍。
BNP/NT-proBNP 在急、慢性心衰中的診斷流程圖見圖 3。
圖 3 BNP/NT-proBNP 在急慢性心衰診斷流程中的作用
4. BNP/NT-proBNP 與射血分?jǐn)?shù)保留的心衰
射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭既往也稱為舒張性心力衰竭，是指一組具有心力衰竭的癥狀或體征但左心室射血分?jǐn)?shù)正常，以心室舒張功能障礙、順應(yīng)性減退、僵硬度增高為特點(diǎn)的臨床綜合征。
近年 BNP/NT-proBNP 檢查已經(jīng)成為舒張性心衰重要的輔助診斷依據(jù)。如果患者有心衰的癥狀或體征，同時(shí) EF>50% 且左室舒張末容積指數(shù) <97 ml/m2, 在此前提下如果 BNP>200 pg/ml 或 NT-proBNP>220 pg/ml 并合并有 E/E‘<8、E/A<1、左房擴(kuò)大、左室肥厚、肺靜脈血流頻譜 S/D 增高、房顫中的任意一項(xiàng)，可考慮舒張性心力衰竭(圖 4)。
圖 4 射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(舒張性心衰)診斷流程
5. BNP/NT-proBNP 與冠心病
冠心病心肌缺血可引起 BNP/NT-proBNP 的升高，主要的機(jī)制有心肌缺血缺氧使心室舒縮功能障礙引起心肌牽拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激 BNP/NT-proBNP 的產(chǎn)生，其他因素還包括心率增快、血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細(xì)胞增生等。因此急性冠脈綜合征(ACS)和慢性穩(wěn)定性冠心病都會(huì)不同程度引起 BNP/NT-proBNP 的升高。對(duì)于 ACS， BNP/NT-proBNP 的主要臨床意義在于協(xié)助 ACS 引起心衰的診斷，而對(duì)于慢性穩(wěn)定性冠心病其主要臨床意義在于預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。
6. BNP/NT-proBNP 與腎功能不全
NT-proBNP 主要在腎臟清除，而 BNP 主要在外周循環(huán)清除，部分在腎臟清除，腎功能不全對(duì)這兩個(gè)指標(biāo)均會(huì)造成不同程度的影響，在應(yīng)用 BNP/NT-proBNP 指標(biāo)時(shí)要注意以下幾個(gè)方面的問題：
(1)由于 GFR 指標(biāo)與 BNP/NT-proBNP 值之間的研究未能得出一個(gè)可為臨床所采納的校正公式或截點(diǎn)，在慢性腎功能不全患者中 BNP/NT-proBNP 指標(biāo)解讀較為困難，因此臨床參考價(jià)值下降。
(2)在臨床中心衰與腎衰常同時(shí)存在，互為因果，BNP/NT-proBNP 的解讀更需謹(jǐn)慎。
(3)盡管 NT-proBNP 設(shè)定年齡分層截點(diǎn)校正了腎功能隨著年齡增長(zhǎng)下降的問題，但并沒有考慮到病理性因素如慢性腎小球腎炎、糖尿病、高血壓病對(duì)腎功能的影響，這些疾病對(duì)腎功能的影響是獨(dú)立于年齡因素之外的，會(huì)對(duì) NT-proBNP 產(chǎn)生影響。有研究表明，GFR 每降低 30 ml/min ，NT-proBNP 水平增加一倍，如不考慮年齡分層，NT-proBNP 診斷急性心衰最佳診斷截點(diǎn)在 CKD Ⅳ 期為 7767.5 ng/l，CKD Ⅴ 期為 11215.2 ng/l，要遠(yuǎn)高于正常人群不考慮年齡分層的診斷界值 1243 pg/ml。所以不適宜把 NT-proBNP 年齡分層的三個(gè)界值推廣到病理腎功能異常，尤其是晚期腎衰的患者，這部分患者并不適合用 NT-proBNP 甚至 BNP 來診斷心衰。
7. BNP/NT-proBNP 與心衰治療藥物
急、慢性心衰治療藥物治療效果的好壞可以直接由 BNP/NT-proBNP 數(shù)值的變化進(jìn)行判斷，因此前幾年并不特別強(qiáng)調(diào)心衰治療藥物對(duì) BNP/NT-proBNP 的影響。但近年心衰治療藥物的研究方向不約而同地轉(zhuǎn)向 BNP，因?yàn)?BNP 具有擴(kuò)血管、利尿的生物活性，不但是一個(gè)良好的檢驗(yàn)指標(biāo)，也是一個(gè)很有前景的治療藥物。
目前已經(jīng)投入臨床使用的有兩大類藥物，第一類是外源性人重組 BNP 制劑如：奈西立肽;第二類是抑制體內(nèi) BNP 分解藥物如：腦啡肽酶受體抑制劑(ARNI)/血管緊張素雙受體抑制劑沙庫巴曲纈沙坦鈉。這兩類藥物在改善心衰的癥狀和遠(yuǎn)期死亡率上均取得不錯(cuò)的臨床效果，為歐美心衰指南所推薦，已逐漸開始在臨床應(yīng)用。但這兩類藥物會(huì)導(dǎo)致血液循環(huán)中的 BNP 非生理性增高，導(dǎo)致 BNP 在一定的藥物周期內(nèi)不能客觀地反映患者真實(shí)的心功能，這種情況下由于 NT-proBNP 基本不受這兩類藥物的影響，是一個(gè)更為可靠的檢驗(yàn)指標(biāo)。
明德生物已上市BNP/NT-proBNP 檢測(cè)產(chǎn)品：B型利鈉肽(BNP)檢測(cè)試劑盒(磁微�；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法)，N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)檢測(cè)試劑盒(磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法)配套CF10全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，用于定量檢測(cè)人血清/血漿/全血中的B型利鈉肽(BNP)/N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的含量，主要用于臨床醫(yī)生對(duì)心肌損傷的輔助診斷。
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